日前，前沿一期聞名學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志發(fā)表了一篇來自瑞士巴塞爾大學(xué)的研究文章，他們發(fā)現(xiàn)一種此前從未被報道過的抑癌蛋白-LHPP，有望為
肝癌的診斷和治療提供新的思路、延長肝癌患者的生存時間。
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我國的肝癌高發(fā)及致死率高
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據(jù)去年發(fā)表于《JAMA腫瘤學(xué)》雜志的一項(xiàng)由全球疾病負(fù)擔(dān)研究肝癌協(xié)作組撰寫的研究顯示，從1990年至2015年這26年間，肝癌（新發(fā)）病例增加了75％，文中估算出，2015年全球有85.4萬例肝癌新病例和81萬例死亡病例，這主要是由人口老齡化和人口增長所致。
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雖然在這26年間，中國的年齡標(biāo)化
肝癌發(fā)病率降低了20%以上，年齡標(biāo)化肝癌死亡率更是降低了33%，這可能是由于黃曲霉素暴露減少，以及全國性的乙肝疫苗接種。然而我國仍然是肝癌發(fā)病率較高的國家之一。
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我國肝癌的發(fā)病趨勢無論在男性還是女性中均出現(xiàn)一定程度的下降趨勢，然而，其發(fā)病率也僅僅次于
肺癌等常見惡性腫瘤。
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▲我國男性各種不同癌癥的死亡率趨勢（Cancer statistics in China, 2015）
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▲我國女性各種不同癌癥的死亡率趨勢（Cancer statistics in China, 2015）
而我國肝癌的死亡趨勢無論在男性還是女性中均出現(xiàn)一定程度的下降趨勢，然而，其死亡率在男性中僅次于肺癌，而在女性中，其死亡率也類似，與
食道癌、結(jié)
直腸癌及
乳腺癌相差不大，均位于肺癌之后，位列第二致死率癌癥梯隊。
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尋找肝癌抑制基因
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在這篇文章中，研究者們是怎樣尋找到LHPP是一個肝癌抑制子（suppressor）呢？
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首先，研究者們利用一種肝臟中特異性敲除了PTEN和TSC1這兩個腫瘤抑制基因的小鼠模型（ liver-specific double-knockout，L-dKO），從而能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，這就模擬了身體中的肝癌的發(fā)生。
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▲將小鼠的PTEN和TSC1這兩個基因敲除之后，肝臟長滿了腫瘤；左邊小圖為正常小鼠肝臟，右邊為基因敲除之后的肝臟，黃色小點(diǎn)（箭頭）為腫瘤（圖片來自Nature）
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那么，有了這個肝癌動物模型模型之后，是什么原因?qū)е铝烁伟┠?？除去PTEN和TSC1這兩個基因敲除的原因之外，還有沒有其他的基因能夠影響或者抑制肝癌呢？
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因此，此后，他們利用蛋白質(zhì)組學(xué)來分析肝癌組織和正常組織中得到蛋白質(zhì)到底有哪些差異。在分析了超過4000種蛋白之后，研究者們發(fā)現(xiàn)了433個蛋白上調(diào)，262個蛋白下調(diào)，而其中一種叫做LHPP的磷酸酶在腫瘤組織中表達(dá)量顯著低于正常組織。
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于是，研究者們進(jìn)一步聚焦到這個基因上面。
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▲將LHPP基因裝載到AAV病毒上（AAV-LHPP組），然后注射進(jìn)入血液，20周之后，原本布滿腫瘤的肝臟，絕大部分腫瘤消失不見（箭頭為腫瘤）（圖片來自Nature）
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研究者們繼續(xù)做小鼠實(shí)驗(yàn)，將小鼠的LHPP基因裝載到腺相關(guān)病毒（AAV病毒）載體（用于表達(dá)LHPP基因）之后，包裝病毒用于注射治療上述的雙敲除小鼠模型的肝癌，結(jié)果竟然驚人地發(fā)現(xiàn)，這些基因敲除小鼠原本布滿腫瘤的肝臟竟然奇跡般地恢復(fù)了正常肝臟的模樣，絕大部分腫瘤消失了，這不得不說是一個重要的發(fā)現(xiàn)。
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這些研究結(jié)果表明LHPP有著抑制肝臟癌癥形成的作用。
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人類也一樣
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當(dāng)然，上面的發(fā)現(xiàn)畢竟是使用的小老鼠。
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而在人類中的情況如何呢？
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“和小鼠模型類似，我們在肝癌患者的腫瘤里看到了LHPP水平的驚人下降?！?這篇文章的首作者Sravanth K. hindupur說到。
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確實(shí)，研究者們在檢查了人類肝癌樣本之后發(fā)現(xiàn)，LHPP的表達(dá)在肝癌組織中非常少，而在正常組織中則表達(dá)含量較多。
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▲LHPP表達(dá)量與肝癌患者生存率分析，LHPP表達(dá)量越高，生存率越高（圖片來自Nature）
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并且，研究者們調(diào)查了患者的生存率與LHPP的關(guān)系，驚奇地發(fā)現(xiàn)人的LHPP表達(dá)量越高，肝癌患者的生存率越高，反之，LHPP的表達(dá)水平越低，患者的生存率越低。中位總生存率在LHPP高表達(dá)組為61個月，而低表達(dá)組則為38個月，換句話說，LHPP高表達(dá)的患者平均能夠比低表達(dá)的多活將近兩年！
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這不得不說LHPP是一個相當(dāng)強(qiáng)大的抗癌基因。然而，究竟是什么原因?qū)е翷HPP表達(dá)降低之后就控制不住腫瘤的生長了呢？原來，LHPP是一個磷酸酶，它表達(dá)水平出現(xiàn)了下降，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)組氨酸磷酸化水平就會增加，這會讓一些蛋白的活性上升，從而讓腫瘤細(xì)胞的增殖不受控制。
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像這樣一種引起細(xì)胞整體磷酸水平變化的酶-LHPP，往往是不會在某一種細(xì)胞中或者組織中特立獨(dú)行，可能在其他組織也會起著與抑制肝癌相同的作用。因此，研究者們估計LHPP在其他組織中也會存在類似的抗癌作用。
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參考資料：
1. The protein histidine phosphatase LHPPis a tumour suppressor.2018.
2. Global Burden of Disease Liver CancerCollaboration. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying EtiologiesFrom 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National LevelResults From theGlobal Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. Published online October 05,2017.
3. Cancer statistics in China, 2015
4. https://medicalxpress.com/news/2018-03-anti-cancer-protein.html
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