據(jù)丹娜-法伯-波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的研究人員報道，一種叫做SYK的正常酶與FLT3成對出現(xiàn)，F(xiàn)LT3是在急性髓細胞性白血病(簡稱為AML)里發(fā)現(xiàn)的較常見的變異酶，可以加速病情的惡化。這種分子伙伴關系還促使AML細胞在治療過程中對抑制FLT3的藥物產生耐藥性，這可能解釋了FLT3抑制劑在多項臨床研究中效果表現(xiàn)相對不佳的原因。在AML的一個動物模型中，F(xiàn)LT3抑制藥物和SYK抑制藥物的綜合治療比單獨使用其中一種藥物的治療更有效。

　　有關這一發(fā)現(xiàn)的論文刊登在2月10日出版的《癌癥細胞學》雜志上，它點燃了將治療策略集中在這2種酶同時協(xié)助分子靶向治療一種常見血液癌癥AML的新希望。對于臨床醫(yī)生如何開展這些治療以及如何獲悉其它癌癥治療中耐藥性背后的機制，該研究可能還具有更廣泛的意義。

　　今年美國預計診斷患有AML的人數(shù)約為14600;其中兒童患者占18%。AML患者的整體前景還不明確。大部分AML患者經過治療后病情得到了緩解，但是許多人會復發(fā)。一種叫做FLT3-ITD的基因組改變存在于20%成年患者和15%兒童患者中，基因組改變中FLT3酶的片段不停地進行復制，從而使這種酶過度活躍。

　　研究論文的老牌作者、丹娜-法伯-波士頓兒童惡性血液病中心的Kimberly Stegmaier博士說：“AML細胞表達FLT3-ITD的患者是風險較高的人群，他們的AML特別難治?！?/p>

　　FLT3是一種激酶，它是一個分子開關，可以阻止細胞內部生長、分裂及其它過程的信號。許多癌癥存在突變或其它改變，使激酶一直處于“開”的狀態(tài)。這一認識為imatinib(又稱Gleevec，格列衛(wèi))開創(chuàng)的靶向癌癥治療改革奠定了基礎。對很多患者來說，imatinib可使另一種血液癌癥——慢性髓細胞性白血病成為一種可控制的慢性疾病。

　　然而，AML患者未能受益于這項改革。研究人員和制藥公司正積極地致力于生產FLT3抑制劑，但截至目前，這些努力因其低功效和對其耐藥性的擔心而受阻。

　　2009年，Stegmaier在實驗室里發(fā)現(xiàn)了激酶SYK，它在其它惡性腫瘤中所起的作用已經引起了注意，可能成為AML的潛在藥物靶標。與其它癌癥相關的激酶不同，SYK在癌細胞里幾乎不會產生突變或其它基因組改變，仍然保持正?；颉耙吧汀钡男问?。

　　為了更好地了解SYK在AML中的作用，Stegmaier在近期研究中領導論文作者、丹娜-法伯-波士頓兒童惡性血液病中心的Alexandre Puissant博士及其合作伙伴進行AML細胞系篩選，以便找出酶的分子相互作用的全部范圍。他們發(fā)現(xiàn)了野生型SYK與突變的FLT3，尤其是FLT3-ITD之間強相互作用的證據(jù)。

　　Stegmaier解釋道：“我們希望獲悉合作腫瘤的效果，通過這個效果SYK有助于治療AML。還沒有廣泛地探討一種常酶協(xié)助一種變異的這個概念，所以我們雙方都很驚訝，也很高興地看到FLT3—ITD優(yōu)先出現(xiàn)在篩查中?！?/p>

　　通過初級患者樣本和動物模型等細胞系實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)SYK和FLT3-ITD之間的相互作用是導致一個血細胞疾病——骨髓增生性疾病轉變?yōu)锳ML的一個關鍵因素。病情惡化后，AML細胞依靠這種相互作用繼續(xù)生長。

　　此外，研究團隊發(fā)現(xiàn)SYK的過度活躍加速了靶向FLT3的藥物quizartinib(AC220，Ambit Biosciences公司生產的)的耐藥性。綜合使用quizartinib和抑制SYK的分子藥物PRT062607(Portola醫(yī)藥公司生產的)，可以攻克耐藥性這個難題，在FLT3-ITD AML的小鼠模型中，患者生存率明顯提高了，病癥也明顯減少了。

　　研究人員從FLT3-ITD AML患者那里發(fā)現(xiàn)SYK在細胞里的活躍性很強，這突出該發(fā)現(xiàn)的臨床相關性。這些細胞還對SYK的抑制作用高度敏感。

　　“這些數(shù)據(jù)證明SYK是AML的重要靶標，”Stegmaier陳述道，“他們還表明腫瘤激酶與SYK或其它野生型酶的相互作用可能導致了激酶抑制劑具有更明顯的耐藥性?！?/p>

　　Stegmaier指出，研究過程中團隊發(fā)明了一套工具，證明SYK抑制劑治療方法或SYK抑制劑和FLT3抑制劑的綜合治療方法在未來臨床研究中具有非常寶貴的作用。

　　“我們不僅確認SYK作為AML的候選治療靶標，還確認了某一特定AML患者群體更有可能對SYK抑制劑做出反應，即FLT3突變的患者，”她說，“而且，我們已經發(fā)明了可以識別SYK和FLT3活躍水平高的工具，患者接受治療時我們可以監(jiān)測這兩個靶標。預測性生物標記的反應在開創(chuàng)有效的靶向治療的臨床試驗中變得越來越重要。

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