培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。 臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長(zhǎng)。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。


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藥理作用：
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人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；此時(shí)人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療。通過觀察粒細(xì)胞較低值來判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量且呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)重。葉酸和維生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對(duì)中性粒細(xì)胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后(AUC38．3－316．8μg·hr/mL)，中性粒細(xì)胞下降至較低點(diǎn)的時(shí)間約為8-9．6天，經(jīng)過較低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時(shí)間為4．2-7．5天。
毒理研究
遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究(Ames測(cè)定，CHO細(xì)胞測(cè)定)．均未顯示致突變作用。 生殖毒性：培美曲塞按照0．1mg/kg/日或更大劑量(相當(dāng)于人類介紹用量的1/1666)給予雄性小鼠，可導(dǎo)致生育能力下降、，精液過少和睪丸萎縮。
致癌作用：未進(jìn)行培美曲塞致癌作用的研究。
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適應(yīng)癥：
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本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。
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代動(dòng)力學(xué)：
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培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在426例多種腫瘤類型的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0．2-838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時(shí)內(nèi)，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91．8mL/min(肌酐消除率是90mL/min)，對(duì)于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3．5小時(shí)；隨著腎功能降低，清除率會(huì)降低，但體內(nèi)劑量會(huì)增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和較高血漿濃度(Cmax)會(huì)成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16．1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能影響。
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特殊人群：
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培美曲塞特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)研究為在總計(jì)400例患者中的單組研究。 老年人一—對(duì)于年齡為26－80歲的人群，培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)無明顯變化。
兒童——臨床研究中未納入兒童患者。
性別—男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)無差別。
種族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)相似。曾有試驗(yàn)對(duì)日本患者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)照?qǐng)?bào)告， 但仍可說明兩者的 劑量參數(shù)值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全—谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST、SGOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT、SGPT)和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。但是，未進(jìn)行肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。(參見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下“肝功能不全的患者”部分)。
腎功能不全—總計(jì)127例腎功能不全患者進(jìn)行了培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)研究。如果同時(shí)合并有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量(AUC)與100mL/min的肌酐清除率比較，當(dāng)肌酐清除率分別為45、50和80mL/min時(shí)，全身總暴露量(AUC)增加65%、54%和13%。

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