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美國看?。篎DA批準的3大血液腫瘤新藥
【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】 2018-01-02 作者:厚樸方舟
近年來,隨著醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展,血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療也發(fā)生了巨大改觀。據出國看病服務機構厚樸方舟了解,2016年,美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)新批準了2種新型血液學藥物:2種新藥包括前列代B細胞淋巴瘤2抑制劑venetoclax和前列個被批準治療惡性血液腫瘤的免疫檢查點抑制劑nivolumab;另外,FDA也批準了去纖苷鈉(Defibrotide)治療經血液或骨髓造血干細胞移植(HSCT)后肝小靜脈閉塞(VOD)并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。
Venetoclax獲伴del(17p) CLL治療批準
Venetoclax是被批準的口服小分子BCL-2抑制劑,可治療伴del(17p)以及之前已接受至少一種治療方法的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。伴del(17p)的CLL患者預后較差,中位生存期僅2—3年。
BCL-2在細胞凋亡(程序性細胞死亡)中發(fā)揮重要作用,可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)的凋亡,并且在某些類型癌癥中過度表達,與耐藥性的形成相關。但BCL-2蛋白家族成員靶向蛋白質相互作用大大增加了臨床應用的挑戰(zhàn)性。BCL-2抑制劑Navitoclax在治療CLL上具有顯著效果,但因限制性血小板減少癥被叫停。Venetoclax是一種navitoclax結構修飾的結合分子(對BCL-2具有特異性,同時保留循環(huán)血小板的BCL-XL),Venetoclax與BCL-2蛋白的直接結合使其具有良好的藥物毒性。
Venetoclax突破性治療方法的審批主要基于一項開放性、單臂2期研究結果。該研究納入107例del(17p)復發(fā)/難治性CLL患者,并給予每周劑量遞增的venetoclax治療,同時進行腫瘤溶解綜合征預防。中位隨訪12.1個月后,客觀反映率(ORR)為79.4%,初次反應的中位時間為0.8個月,中位反應持續(xù)時間未達,10%的患者達到了伴血血液不完全恢復或結節(jié)部分緩解(PR)的完全緩解(CR)。
較常見的3-4級不良反應包括中性粒細胞減少癥、感染、貧血和血小板減少癥。21%的患者因毒性反應需減小劑量,8%的患者中止治療。另外,腎功能減弱的患者(肌酐清除率<80 mL/min)是具有TLS風險,可能需要更密集的預防和監(jiān)測。
伴del(17p)的CLL患者預后極差,因此venetoclax的出現代表了這類疾病治療的巨大進展。目前,venetoclax是伴或不伴del(17p)/TP53突變的復發(fā)/難治性CLL的介紹治療方案之一,但很難與標準方案如依魯替尼單藥方案以及與idelalisib+利妥昔單抗的聯合方案的效果進行直接比較。
2期RESONATE-17研究數據顯示,依魯替尼單藥方案使伴del(17p)的CLL患者ORR為81%,這與venetoclax的效果數據相近。某些患者因素如之前接受的治療方案的數量及類型、分子學特征,都有可能影響治療方案的選擇,未來研究需進一步明確venetoclax治療伴del(17p)的CLL患者時的權威聯合方案以及與其他藥物聯合應用時的用藥順序。
nivolumab,獲血液腫瘤治療批準的免疫檢查點抑制劑
程序性死亡分子1(PD-1)/PD-1的配體(PD—L)屬于抑制性共刺激分子,能對免疫反應的產生起負調節(jié)作用。腫瘤細胞可以利用PD-1免疫檢查點通路避免免疫監(jiān)視。在實體腫瘤中,阻斷PD-1可產生顯著的抗腫瘤活性。Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體,是在歐盟批準治療惡性血液腫瘤的PD-1抑制劑,可治療rentuximab vedotin或自體干細胞移植(ASCT)后的復發(fā)/難治性cHL成人患者。2016年5月,FDA也已授予該藥治療cHL的突破性藥物資格。
這兩項審批主要基于2期CheckMate-205試驗和1期CheckMate-039試驗的總體反應率。研究人員分析了95例ASCT后或brentuximab vedotin治療后復發(fā)或難治的cHL患者的效果數據。客觀響應率為66%,6%的患者達到完全緩解,60%的患者達到部分緩解。12個月時,無進展生存率為57%。中位響應時間為13.1個月。23%的患者病情穩(wěn)定。
藥物不受威脅性分析顯示,21%的患者發(fā)生了嚴重的不良反應,其中較常見的有輸液相關反應、肺炎、胸腔積液、發(fā)熱、皮疹等。23%的患者因不良反應而推遲治療,4.2%的患者因不良反應中斷治療。6名患者經nivolumab治療后死于移植相關并發(fā)癥。因此,應用nivolumab時需謹慎注意并預防:免疫相關反應如肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、腎功能障礙、內分泌疾病、皮疹等;輸液反應;免疫治療方法方法后異基因HSCT相關并發(fā)癥。
去纖苷鈉(Defibrotide)獲移植后肝靜脈閉塞病治療批準
去纖苷鈉是一種多脫氧核糖核普酸鹽,具有一定的纖維蛋白溶解和抗血栓活性,能促使前列腺環(huán)素樣物產生,并從血管組織內釋放到循環(huán)中。該藥用于治療經血液或骨髓造血干細胞移植(HSCT)后肝小靜脈閉塞(VOD)并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。肝小靜脈閉塞由于肝臟的一些血管堵塞,引起水腫和肝內的血流量減少,這種狀況會導致較嚴重的肝損傷。該藥是獲FDA批準用于治療重度肝小靜脈閉塞這種罕見致命性肝病的藥物。
該項審批基于一項75例患者的2期試驗、102例患者的3期試驗和額外351例患者的擴大型試驗。試驗中所有患者均在HSCT后被診斷為肝VOD且伴有腎臟或肺功能紊亂。在2期試驗中,移植后存活100天的患者占44%,而3期試驗中占38%,而擴大型試驗中占45%,而FDA在一篇報道中注意到預計未經去纖苷治療的嚴重肝VOD患者的100天生存率為21%-31%。
該藥不受威脅性的數據基于176例患者。較常見的不良反應包括低血壓、腹瀉、嘔吐、惡心和鼻出血。較常見的嚴重不良反應包括低血壓和肺泡出血。去纖苷鈉的獲批極大地滿足了移植患者繼發(fā)該類罕見致命性并發(fā)癥的治療需求。
去纖苷鈉是目前專門一個被 FDA 批準治療經血液或骨髓造血干細胞移植 (HSCT) 后發(fā)生肝小靜脈閉塞 (VOD) 并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。雖然源于隨機對照試驗的不受威脅性數據尚不充分,但可獲得的效果數據證實了去纖苷鈉可顯著改善100天后的生存率。
結語
2016年,除了批準上述三種新藥治療適應癥之外,FDA還擴大了兩個抗CD20單克隆抗體obinutuzumab和ofatumumab以及一個抗CD38單克隆抗體daratumumab的治療適應癥。
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