多年以來，
糖尿病一直是一種困擾我們的慢性疾病。醫(yī)藥學家們做了各種各樣的嘗試，經過不懈的努力，也并沒有研制出能根治
糖尿病藥，美國制藥巨頭默沙東研制出了每周只需服用一次的DPP-4抑制劑。作為一種美國糖尿病新藥，DPP4因效果顯著，且低血糖的風險比較低，不良反應少，而被大眾所認可。美國糖尿病新藥研制已經走在了世界的前沿。根據研究表明，DPP-4抑制劑的作用比想象中更加復雜。
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正常情況下進餐后，小腸分泌腸促胰素，促進餐后胰島素分泌降低血糖，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應被稱為腸促胰素效應。
2型糖尿病患者的腸促胰素效應明顯降低，餐后葡萄糖耐量降低。腸促胰素主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），它們極易被DPP-4分解失活。因此我們預期，通過升高腸促胰素的水平，DPP-4抑制劑可能改善2型糖尿病患者的腸促胰素效應。然而，采用DPP-4抑制劑治療后，2型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)有明顯獲益，但是腸促胰素效應并未顯著改善。可能的解釋是DPP-4抑制劑不僅改善了β細胞對口服葡萄糖的應答，對靜脈血糖的應答也發(fā)生相似改善，使得腸促胰素效應的數值大?。ㄍㄟ^β細胞對靜脈血糖的應答/β細胞對口服葡萄糖應答表示）保持不變。
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既往人們認為，DPP-4抑制劑可以改善血糖，僅僅是因為它可以增加GLP-1的內分泌活性。現有證據表明，DPP-4抑制劑的作用機制可能還涉及其他途徑及底物。
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迷走神經信號通路
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一項研究選擇性敲除了小鼠結狀神經節(jié)中的GLP-1受體，結果導致餐后血糖水平升高，胰島素應答減弱，這表明迷走神經信號可能參與了內源性GLP-1的降血糖作用。DPP-4抑制劑通過GLP-1受體依賴的機制增強小鼠體內葡萄糖誘導的迷走神經活性，低劑量給藥仍然可以改善葡萄糖耐量和胰島素分泌。然而，嚙齒動物之外的其他健康受試體（如豬、人等），其神經通路被阻斷后外源性GLP-1的腸促胰素效應并未減弱。迷走神經信號通路在
糖尿病治療中的作用有待進一步研究。
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胰島內局部信號通路
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一些報告指出，胰腺內某些部位可能也產生GLP-1和GIP。通常胰高血糖素原在小腸L細胞內的激素原轉化酶（PC）1/3作用下產生GLP-1，而在胰腺α細胞內，則在PC-2作用下產生胰高血糖素。然而，研究人員在嚙齒動物和人α細胞及胰島培養(yǎng)物中也觀察到PC 1/3及GLP-1。此外，高血糖情況下，PC 1/3表達和胰腺GLP-1生成均增加。這些證據表明，DPP-4抑制劑的抗高血糖作用可能涉及旁分泌系統(tǒng)增強，胰腺局部產生的GLP-1增加。然而，灌注的豬胰腺研究未能顯示DPP-4抑制劑對胰島素分泌的任何直接影響，此外，小腸與潛在胰腺來源的GLP-1對DPP-4抑制劑的相對重要性仍有待確定。
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對胃腸蠕動的影響
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研究表明，外源性GLP-1可延緩胃排空，因此研究人員推測，DPP-4抑制劑的作用也可能延緩營養(yǎng)物質向小腸轉運的作用，從而延緩吸收并限制餐后血糖水平升高。內源性GLP-1可能對胃排空有抑制作用，但DPP-4抑制劑的研究卻并未或者僅輕微影響胃排空?？偠灾?，DPP-4抑制劑通過減緩胃腸蠕動以限制餐后血糖水平升高似乎并不太可能。
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其他底物
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除了前面多次提到的GLP-1外，理論上還有許多其他底物可能參與介導DPP-4抑制劑的代謝作用：
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PYY
PYY是DPP-4的內源性代謝產物，可減少食物攝取、參與調解β細胞功能等。DPP-4抑制劑可導致PYY水平顯著降低，PYY引起的厭食癥狀相應減弱，可能會部分抵消GLP-1的食欲抑制作用，這解釋了為什么DPP-4抑制劑導致GLP-1水平升高，但是對體重的影響相對中性。
GIP
小鼠研究顯示，GIP可能參與介導了DPP-4抑制劑的部分降血糖作用，然而2型糖尿病患者體內GIP活性可能由于糖毒性而受損。因此推測，DPP-4抑制劑的初始作用可能主要通過GLP-1介導，血糖得到改善后，GIP活性逐漸升高，可幫助進一步提高DPP-4抑制劑的抗高血糖作用。
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SDF-1
DPP-4抑制劑可導致SDF-1表達增加，SDF-1α可增加β細胞存活的可能，可能也會通過促進α細胞中PC 1/3活性來增強胰腺GLP-1的產生。因此，DPP-4抑制劑可能通過增強局部SDF-1α的分泌，及促進SDF-1α和胰島GLP-1之間的相互作用而影響β細胞功能。
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垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）：PACAP是一種神經肽，可參與胰島功能調節(jié)，在葡萄糖和脂質代謝中起作用。使用DPP-4抑制劑后，外源性PACAP促胰島素和降血糖作用增強。然而，內源性PACAP的代謝是否也受到DPP-4抑制劑的影響，以及它在DPP-4抑制劑降糖效果中的作用尚未可知。
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綜上所述，腸促胰素在介導DPP-4抑制劑的降糖作用中發(fā)揮了重要作用，DPP-4抑制劑的作用機制除了系統(tǒng)內分泌途徑，還可能通過局部、神經和內分泌途徑介導。
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在2型糖尿病的治療過程中，DPP-4抑制劑僅可將活化的腸促胰素水平提高2-3倍，這可能限制DPP-4抑制劑作用的有效性，因此需要尋求新的方法進一步提高其有效性。臨床研究發(fā)現，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍可進一步降低HbA1c，這可能是由于二甲雙胍可刺激內源性GLP-1分泌，同時DPP-4抑制劑保護其不受水解。同理，DPP-4抑制劑與其他可增強腸促胰素分泌的藥物聯(lián)用也可取得良好效果。
DPP-4抑制劑作為一種美國糖尿病新藥，給了糖尿病患者很大的便利，也給了糖尿病的研究者們極大的鼓舞。在不久的未來，相信一定會出現可以根治糖尿病的藥，不止是美國，對抗糖尿病，是全人類的任務，因為它和我們休戚相關。現在是美國糖尿病新藥，未來怎樣，誰有說的好呢。
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