近年來，基因治療方法異軍突起，在眾多治療方法中鶴立雞群。基因治療方法可以將異?；蛉笔У幕蛱鎿Q為健康的基因，使細胞能夠產(chǎn)生有用的蛋白質(zhì)。它還可以改變基因調(diào)控的方式，使不活躍或過度活躍的基因正常運作。 ，基因治療方法可用于在細胞中表達完全外來的基因，從而改變它們的功能或生存，目的是通過在源頭上修復(fù)這些問題。近日，F(xiàn)DA針對再生醫(yī)學(xué)發(fā)布了全面的政策指南，囊括了加快產(chǎn)品開發(fā)的多種策略，讓我們一起來了解一下。
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厚積薄發(fā)的基因治療方法
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1963年美國分子生物學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎獲得者喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）初次提出了基因交換和基因優(yōu)化的概念。經(jīng)過半個多世紀(jì)的積累與沉寂，基因治療方法以螺旋式的前進、遇挫甚至倒退、再前進的方式，較終走出困境，登上歷史舞臺，成為這個時代較耀眼的“明星”之一。
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2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了以下3款重磅基因治療產(chǎn)品：
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1.初款CAR-T細胞產(chǎn)品Kymriah（tisagenlecleucel）
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適用范圍：治療25歲以下復(fù)發(fā)性或難治性B-細胞急性淋巴細胞
白血病患者。2018年進一步獲批用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者。
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2.第二款CAR-T細胞產(chǎn)品Yescarta（axicabtagene ciloleucel）
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適用范圍：治療至少接受過2種其他治療方案后無緩解或復(fù)發(fā)的特定類型大B細胞淋巴瘤成人患者。
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3.初款“靶向遺傳學(xué)眼疾突變”的基因治療方法產(chǎn)品Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）
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適用范圍：使用AAV（腺相關(guān)病毒技能）將健康的RPE65基因引入患者體內(nèi)，讓患者生成正常功能的蛋白（RPE65酶）來改善視力，不但能治療萊伯氏先天性黑蒙癥還能治療其他由RPE65基因突變引起的眼疾，包括遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良等。
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不同于市場上絕大多數(shù)藥物，基因治療方法的目的在于，糾正引發(fā)疾病的致病基因。它的出現(xiàn)讓很多原本治療無望的重大疾病有了痊愈的希望，包括癌癥、血友病、遺傳性視網(wǎng)膜病變、脊髓性肌萎縮癥等。目前有超過3000個基因治療方法正在進行臨床試驗，其中包括120多個關(guān)鍵的2/3期或3期臨床研究。
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FDA發(fā)布的6大基因治療方法新指南如下：
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指南一： 《治療血友病的基因治療方法產(chǎn)品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》
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目前正在開發(fā)的血友病基因治療產(chǎn)品作為單次治療，可以使患者長期生成體內(nèi)缺失或異常的凝血因子，減少或消除對凝血因子替代品的需要。
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該指南旨在提供關(guān)于臨床試驗設(shè)計和臨床前考慮因素的建議，以支持這些基因治療產(chǎn)品的開發(fā)。除其他要素外，指南草案還提供了關(guān)于替代終點的建議，供加速批準(zhǔn)用于治療血友病的基因治療產(chǎn)品使用。
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指南二：《視網(wǎng)膜疾病的人類基因治療方法指南（ Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance）》
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目前在美國進行視網(wǎng)膜疾病臨床試驗的基因治療產(chǎn)品通常是玻璃體內(nèi)注射或視網(wǎng)膜下注射。在一些情況下，基因治療產(chǎn)品被封裝在要植入眼內(nèi)的裝置中。這份新的指南將重點關(guān)注視網(wǎng)膜疾病基因治療的特殊問題，提供了產(chǎn)品開發(fā)、臨床前測試和臨床試驗設(shè)計相關(guān)的建議。
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指南三：《罕見病的人類基因治療方法指南（Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance）》
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美國國立衛(wèi)生研究院報告說，總共近7000種罕見病影響了超過2500萬美國人。大約80％的罕見病是由單基因缺陷引起的，大約一半的罕見病都會影響兒童。由于大多數(shù)罕見病沒有批準(zhǔn)的治療方法，因此存在顯著的未滿足需求。
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該指南旨在提供關(guān)于臨床前、制造和臨床試驗設(shè)計的建議，幫助申報者設(shè)計臨床開發(fā)計劃，可能對部分研究人群存在潛在的可行性和不受威脅性問題，以及解釋有效性。
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指南四：《人類基因治療方法新藥申請（INDs）的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息》
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該指南旨在為申辦方提供關(guān)于基因治療產(chǎn)品的不受威脅性、均一性、質(zhì)量、純度和有效性等支持信息的建議，適用于人類基因治療方法，以及含有人類基因治療方法的產(chǎn)品與藥物或裝置的組合。
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指南五：《在產(chǎn)品制造和患者隨訪期間，測試逆轉(zhuǎn)錄病毒載體基因治療產(chǎn)品具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒》
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該指南提供了在制造基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品期間，以及在接受基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品的患者的隨訪監(jiān)測期間，正確測試RCR的更多建議。
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指南六：《人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪》
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該指南提供有關(guān)設(shè)計長期隨訪（LTFU）觀察性研究的建議，以便收集基因治療產(chǎn)品給藥后延遲不良事件的數(shù)據(jù)。
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一旦較終確定，這些草案指南將取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）發(fā)布的更早版本的指南。FDA希望，基于這些指南，基因治療能得到快速發(fā)展，從而促進該領(lǐng)域更多不受威脅有效的創(chuàng)新產(chǎn)品進入市場，為應(yīng)對難治性疾病帶來希望！
基因治療是很多疑難雜癥的新希望，其中一些產(chǎn)品甚至于可以改變現(xiàn)有醫(yī)療實踐的范式，進而挽救一些患者的命運。希望基于這些指南的發(fā)布，基因治療領(lǐng)域?qū)⒌玫娇焖侔l(fā)展，從而促進該領(lǐng)域更多不受威脅有效的創(chuàng)新產(chǎn)品進入市場，讓人們對新的醫(yī)療方式更加有信心。
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