肺癌已經(jīng)是所謂的“癌癥之較”了， 肺癌中的15%，小細胞肺癌，可以稱得上是“王中之較”，小細胞肺癌痊愈率比肺癌更低，治療藥物稀少，并且耐藥性出現(xiàn)的比肺癌還快。得了小細胞癌的患者，可以說得了小細胞癌的患者，是更加不幸的。美國對小細胞癌的研究總是先于我們的，近日，《血液學(xué)與腫瘤學(xué)臨床進展雜志》請到了美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的小細胞肺癌權(quán)威專家Charles M. Rudin醫(yī)生，對于有關(guān)小細胞癌的提問，醫(yī)生做出了這樣的回答，我們一起來看一下吧。
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Charles M. Rudin醫(yī)生
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Q1：小細胞肺癌的發(fā)病率是多少？
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答：在美國，每年約有2.5萬到3萬人患上小細胞肺癌。近年來，這一數(shù)字有所下降。小細胞肺癌與煙草的流行有很大關(guān)系——幾乎所有的患者均有當前或既往嚴重吸煙史。我們可以看到，近些年在美國，由于吸煙率的降低，小細胞肺癌的確診率也隨之下降。然而，世界其他地區(qū)的吸煙率卻仍在上升，因此，小細胞肺癌仍然是世界范圍內(nèi)普遍流行的疾病。
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Q2：目前，小細胞肺癌患者的預(yù)后情況如何？
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答：小細胞肺癌患者的預(yù)后取決于分期。制定治療方案時，我們通常把患者分為2組：一組是廣泛期，即疾病不再局限于單個部位，已經(jīng)擴散至身體其他區(qū)域；另一組是局限期，即病灶局限于胸腔一側(cè)的單個部位。約65%-70%的患者在確診時就已到了廣泛期。廣泛期小細胞肺癌的患者預(yù)后較差，其診斷后的中位生存期約為9-10個月；局限期患者的預(yù)后稍好，但其中位生存期也很難超過2年。
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Q3：是什么原因?qū)е滦〖毎伟┗颊叩念A(yù)后不如非小細胞肺癌患者呢?
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答：小細胞肺癌的生物學(xué)特性與非小細胞肺癌有很大差異。通常情況下，小細胞肺癌是一種侵襲性很高的腫瘤，生長迅速，且擴散較早，因此，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)有了轉(zhuǎn)移。也正因如此，小細胞肺癌患者很難通過手術(shù)切除腫瘤實現(xiàn)痊愈。
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由于難以找到靶向治療的目標，我們開發(fā)小細胞肺癌新型治療方案的過程也并不順利。小細胞肺癌相關(guān)的兩個主要驅(qū)動因素是2個關(guān)鍵的腫瘤抑制基因出現(xiàn)了功能喪失性突變，即TP53和RB1。
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我們在肺腺癌的治療方面取得了巨大進步，是因為我們發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動性基因突變并研發(fā)了相應(yīng)的靶向藥。小細胞肺癌難以治療，部分原因是我們無法像靶向一個突變蛋白一樣去靶向一個缺失的蛋白，所以沒有可以進行針對性治療的目標。
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Q5：目前，小細胞肺癌的一線治療方案有哪些？
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答：目前在美國，一線化療方案是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）與依托泊苷的聯(lián)合方案。大約自1980年起，這便成為了我們的標準治療方案。日本的Noda及其同事進行了一項大型的3期試驗，發(fā)現(xiàn)鉑類藥物與伊立替康聯(lián)合的效果要優(yōu)于鉑類藥物與依托泊苷的聯(lián)合方案。然而，之后在美國進行的相關(guān)試驗未能證實這一發(fā)現(xiàn)，因此我們的標準治療方案仍然是鉑類藥物+依托泊苷。
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除了化療，局限期小細胞肺癌患者還需要同時接受胸部放射治療。對于治療應(yīng)答良好的局限期患者，通常會在放化療結(jié)束后進行預(yù)防性顱腦照射。較近的多項研究都表明，一部分廣泛期小細胞肺癌患者可能受益于胸部鞏固放射治療，但這仍處于研究階段。
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對于化療應(yīng)答良好的廣泛期小細胞肺癌患者，也可能給予預(yù)防性顱腦照射。然而，從Takahashi及其同事近期研究的數(shù)據(jù)來看，如果此類患者在化療后接受了放射學(xué)評估，顯示沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，他們可能不會從這種預(yù)防性治療中獲益。
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Q6：小細胞肺癌的二線治療方案有哪些？
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答：美國權(quán)威部門（FDA）批準的專門可作為小細胞肺癌二線治療方案的藥物是拓撲替康。但有一些藥物通常會超出其藥品說明書被用作拓撲替康的替代藥物或在拓撲替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、temozolomide、納武單抗(納武單抗)、納武單抗+Ipilimumab (Yervoy)、長春瑞濱、依托泊苷、吉西他濱，以及環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿(CAV)等。日本批準Amrubicin可用作小細胞肺癌二線治療，但美國之后進行的相關(guān)試驗尚未證明Amrubicin的效果優(yōu)于拓撲替康，因此目前美國買不到這個藥。
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Q7：當前標準治療方案有哪些局限性？
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答：化療在誘導(dǎo)小細胞肺癌患者出現(xiàn)疾病緩解方面十分有效，大多數(shù)患者多多少少會出現(xiàn)一定程度的緩解，有些患者甚至可出現(xiàn)明顯的緩解。但目前的問題是這些緩解反應(yīng)通常持續(xù)時間不長，疾病很快復(fù)發(fā)，而且大多以化療耐藥的方式出現(xiàn)。此外，拓撲替康會有較嚴重的毒性，因此多數(shù)腫瘤科醫(yī)生更傾向于使用其他藥物或者處于臨床研究階段的治療方法。
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對于需要二線或二線以上治療的患者，我更傾向于建議他們參加臨床試驗，若當前沒有適當?shù)脑囼灒視紤]使用免疫治療方法方法或伊立替康。近期，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出了一個2A建議，介紹nivolumab單藥以及nivolumab聯(lián)合ipilimumab可用作一線治療后6個月內(nèi)疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者的后續(xù)治療選擇。雖然FDA尚未批準這些治療方案用于小細胞肺癌的治療，但它們前景良好。從目前的治療情況來看，患者出現(xiàn)了明顯的緩解，一些患者甚至可實現(xiàn)持久緩解。大多數(shù)參與NCCN指南制定的醫(yī)務(wù)人員都認為，目前為患者提供這些治療方案是合理的。我認為，這也在某種程度上反映了他們對拓撲替康治療后毒性與獲益比的不滿意。
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Q8：目前還有哪些正在研究之中的治療方法？
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答：免疫治療方法方法的初期數(shù)據(jù)是很不錯的，我也希望這些大型臨床試驗?zāi)軌蚪o我們更多的數(shù)據(jù)，這樣就可以了解到這些藥物能夠達到多長的緩解時間，以及與目前的標準治療相比這些治療是否更有優(yōu)勢。
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還有一種治療藥物的初期數(shù)據(jù)也很令人鼓舞，它是一種抗體藥物偶聯(lián)物，被稱為rovalpituzumab tesirine，簡稱Rova-T。我們小組在《柳葉刀腫瘤學(xué)》上發(fā)表的一篇文章描述了rovalpituzumab tesirine 在一項1期臨床研究中表現(xiàn)出的初始活性，尤其對于腫瘤中DLL3表達水平較高的小細胞肺癌患者。如果這些結(jié)果通過了驗證，Rova-T可能會成為針對小細胞肺癌的生物標志物導(dǎo)向的治療。
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我們還需要更多研究來證實早期的數(shù)據(jù)：一項更大型的關(guān)于rovalpituzumab tesirine的2期試驗（NCT02674568，簡稱TRINITY）已經(jīng)完成。另外還有多項正在進行的研究將進一步評估該藥物對復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者的治效果果。我們十分期待這些試驗的結(jié)果。
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此外，多聚（ADP –核酸）聚合酶（PARP）抑制劑已經(jīng)在小細胞肺癌患者中表現(xiàn)出了一定治效果果。我們與該領(lǐng)域的其他工作人員找到了一些生物標志物，這些標志物可能在對PARP抑制劑特別敏感的小細胞肺癌患者群體中水平偏高。多個PARP抑制劑相關(guān)臨床試驗正在進行之中，有的近期已經(jīng)完成。以較近的一項研究為例，在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會的會議上，Taofeek Owonikoko博士及其同事展示了他們的研究結(jié)果：在雙藥化療中增加veliparib可以延長廣泛期小細胞肺癌患者的無進展生存期。
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BCL2也是小細胞肺癌的一個潛在靶點，一項針對BCL2和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的聯(lián)合藥物的臨床試驗（NCT03366103）正在進行之中。還有一些試驗正在研究表觀遺傳調(diào)控異常和蛋白質(zhì)修飾，如zeste基因增強子同源物2（EZH2）和賴氨酸特異性脫甲基酶1 （LSD1）等在小細胞肺癌腫瘤中表達異常的物質(zhì)。 ，TP53和RB1的變化可能使小細胞肺癌患者對G2檢查點激酶WEE1特別敏感。
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Q9：小細胞肺癌對免疫治療方法方法出現(xiàn)應(yīng)答的因素是什么？
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答：很重要的一點是，從一開始我們就要意識到，大多數(shù)小細胞肺癌患者不會出現(xiàn)免疫應(yīng)答——只有約20%的患者在ipilimumab與nivolumab聯(lián)合治療后表現(xiàn)出疾病緩解。但是，根據(jù)我們的了解，小細胞肺癌的一些特點也許可以讓此類疾病患者對免疫治療方法方法產(chǎn)生反應(yīng)。小細胞肺癌有很大的突變負擔，這可能是因為此類疾病的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)。此外，TP53和RB1的缺失會增加基因組的不穩(wěn)定性，并可能使腫瘤中基因組的改變數(shù)量增多。理論上來講，這應(yīng)該會給免疫系統(tǒng)提供很多潛在的靶向目標。
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我們現(xiàn)在知道，在各種類型的疾病中，腫瘤的突變負荷越大，免疫系統(tǒng)識別出腫瘤是異物的可能性就越高。Scott Antonia醫(yī)生及其同事在2017年國際肺癌研究學(xué)會（IASLC）第18屆世界肺癌大會上展示的一些數(shù)據(jù)表明：對于已接受過免疫治療方法方法的小細胞肺癌患者，其腫瘤突變負荷可以顯著增加患者出現(xiàn)疾病緩解并獲得更長生存期的可能性。
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Q10：您認為，10年后小細胞肺癌的治療會是怎樣的？
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答：雖然小細胞肺癌的臨床研究過程并不十分順利，但我對未來十年出現(xiàn)重大變革的可能性持樂觀態(tài)度。預(yù)計在未來的10年里，我們會開發(fā)出更多新的、有效的藥物治療小細胞肺癌。其中一些會是針對特定生物標志物的靶向治療，還有一些將包含免疫治療方法方法。我的期望是，小細胞肺癌的免疫治療方法方法可以不再局限于PD-1和CTLA-4等目前較為常用的靶點，而是將自然殺傷細胞激活劑以及腫瘤相關(guān)巨噬細胞等靶點也納入其中。
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小細胞肺癌的患者通常預(yù)后不佳，推進這一領(lǐng)域的臨床發(fā)展是十分有必要的。值得期待的是，隨著新靶點和新型治療方案的出現(xiàn)，相信不久的未來會出現(xiàn)意義重大的新突破。
中川健 教授
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日本排名前列的癌癥醫(yī)院——癌研有明醫(yī)院名譽院長，聞名的呼吸道領(lǐng)域?qū)＜?、肺癌專?/strong>。
癌研有明病院呼吸器中心每年大約會為600例肺癌進行治療。其中手術(shù)治療約300例，而化療（包括放療）約300例。
截止到2013年，肺癌切除的總數(shù)已經(jīng)到達了4500件。
中川醫(yī)生從1975年到2007年，是所有的肺癌切除手術(shù)主刀或者指導(dǎo)。
小細胞癌治療，介紹中川健教授。中川健教授一直與厚樸方舟有著深度合作關(guān)系，是厚樸方舟的 簽約醫(yī)生。如果您需要出國治療，請聯(lián)系我們，我們秉承“齊心、良心、責(zé)任心”的價值觀，以患者為中心，為每個患者量身定制個性化出國看病方案；一定會帶給您較棒的出國治療體驗！
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