在大型醫(yī)學(xué)試驗(yàn)“ NCI分子分析治療選擇”(NCI-MATCH或EAY131)中，對(duì)42位接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab治療的患者的評(píng)估發(fā)表了結(jié)果。

《臨床腫瘤學(xué)雜志》報(bào)道了NCI-MATCH的Arm Z1D的結(jié)果，研究了nivolumab在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤中的活性。

ECOG-ACRIN癌癥研究小組由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的國(guó)家癌癥研究所(NCI)領(lǐng)導(dǎo)該試驗(yàn)。

Nivolumab在完全喪失腫瘤抑制蛋白MLH1或MSH2的DNA錯(cuò)配修復(fù)(MMR)缺陷腫瘤中顯示出良好的活性，可在各種組織病理學(xué)類型中觀察到反應(yīng)。

MMR缺乏的細(xì)胞在DNA損傷修復(fù)方面存在缺陷，這可能導(dǎo)致癌癥，因此了解腫瘤是否為MMR缺陷可能有助于指導(dǎo)癌癥治療。

Nivolumab以前在MMR缺陷型結(jié)腸癌中表現(xiàn)出活性;因此，將結(jié)腸癌排除在Arm Z1D之外。

NCI-MATCH中每組的主要目標(biāo)是確定具有客觀反應(yīng)的患者比例。在預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)下，給定手臂的總體緩解率大于16%，表明該治療方法值得進(jìn)一步研究。

與之前結(jié)腸癌的31%應(yīng)答率相比，多種癌癥的36%應(yīng)答率相當(dāng)好。

Nilofer Azad博士說：“大量接受預(yù)處理的人群中位總生存期為17.3個(gè)月。Arm Z1D的估計(jì)六個(gè)月，十二個(gè)月和十八個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為51.3%，46.2%和31.4%?！?/p>

Nivolumab由Bristol-Myers Squibb根據(jù)與NCI簽訂的Arm Z1D合作研發(fā)協(xié)議提供。

我們從NCI-MATCH中學(xué)到什么

每個(gè)NCI-MATCH治療部門都在提供有反應(yīng)性和無反應(yīng)性腫瘤類型的有價(jià)值的信息，尤其是在很少或沒有可用數(shù)據(jù)的罕見癌癥中。

在Arm Z1D中，觀察到了多種腫瘤類型的反應(yīng)，試驗(yàn)中的每位患者均提供了新信息。這些結(jié)果是一個(gè)重要的信號(hào)，應(yīng)該會(huì)促使更大規(guī)模的試驗(yàn)。

NCI-MATCH試驗(yàn)還為患者提供了創(chuàng)新試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。超過1100個(gè)試驗(yàn)位點(diǎn)參與了該試驗(yàn)，從而有可能識(shí)別出具有廣泛范圍的常見和罕見腫瘤類型的患者。

例如，Arm Z1D在18種MMR缺乏的癌癥類型中評(píng)估了nivolumab：

子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜腺癌(n = 13)

前列腺腺癌(n = 5)

子宮癌肉瘤(n = 4)

食道/食管胃交界處腺癌(n = 3)

膽管癌(n = 3)

乳腺導(dǎo)管癌(n = 3)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(n = 1)

其他(n = 10)

其他病例為小腸粘液性腺癌;肺腺癌; 甲狀旁腺癌;顱骨鎖骨脊索瘤; 子宮平滑肌肉瘤; 頜下唾液腺上皮/肌上皮癌;小細(xì)胞肺癌 甲狀腺濾泡狀癌，具有Hthrle細(xì)胞特征;食管胃交界處的鱗狀細(xì)胞癌;子宮頸和陰道鱗狀細(xì)胞癌;女性生殖道/穆勒氏起源的透明細(xì)胞腺癌。

Arm Z1D的第二個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

Azad博士指出，由于錯(cuò)配修復(fù)缺陷，導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷常見的原因是蛋白質(zhì)MLH1或MSH2的沉默，其次是MSH6或PMS2。這可以通過DNA突變和啟動(dòng)子甲基化來實(shí)現(xiàn)。

Azad博士解釋說：“在Arm Z1D中，我們證實(shí)測(cè)試MLH1或MSH2腫瘤抑制蛋白的完全喪失是選擇結(jié)腸癌以外的單藥nivolumab免疫治療方法方法的有用生物標(biāo)記?！?/p>

如先前報(bào)道(Khoury JD，Clinical Cancer Research，2017年8月)，NCI-MATCH分析使驗(yàn)證MLH1或MSH2完全喪失作為生物標(biāo)記成為可能。

FDA批準(zhǔn)了單獨(dú)使用nivolumab或與ipilimumab聯(lián)用的加速批準(zhǔn)，用于治療不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)??移性結(jié)直腸癌，在用氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展。

對(duì)于該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。另一種藥物pembrolizumab已獲得FDA批準(zhǔn)，可用于治療前錯(cuò)配修復(fù)缺陷的癌癥，無論癌癥類型如何。

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