心臟疾病是較常見的慢性病，發(fā)病率非常的高，包括心臟病、中風以及其他心臟及血管的疾病，每年心血管疾病大約導致全球1800萬人死亡。這類疾病通常源于動脈粥樣硬化，即血管內(nèi)的斑塊堆積，這能夠阻斷血液流動并引起血管壁破裂。
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許多因素讓人們具有更高的心血管疾病風險，包括高膽固醇、高血壓、吸煙、肥胖和不活動。近年來，基因組研究已揭示了心血管疾病的一些主要的遺傳風險。9p21.3單倍型（9p21.3 haplotype）是與冠狀動脈疾病---一種讓將血液輸送到心臟中的血管受到破壞的疾病---風險增加相關(guān)的靠前個常見的基因組區(qū)域，而且它還會增加動脈瘤和中風等相關(guān)疾病的發(fā)病幾率。它是目前世界上已知具備影響力的心血管疾病遺傳原因。在美國，它每年導致10％～15％的心血管疾病病例。
盡管科學家們知道9p21.3單倍型與疾病風險增加有關(guān)，但是這是如何在人體中發(fā)生的仍然是個未知數(shù)。一個挑戰(zhàn)在于這種疾病風險單倍型僅在人類中發(fā)現(xiàn)，與小鼠或其他實驗動物中的基因組區(qū)域存在著較差的相似性。另一個挑戰(zhàn)在于這個稱為9p21.3單倍型的基因組區(qū)域缺乏任何傳統(tǒng)意義上的蛋白編碼基因，因此很難預(yù)測它可能發(fā)揮著什么作用。
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為了克服這些研究挑戰(zhàn)，在一項新的研究中，美國斯克利普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團隊想要在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生人血管細胞，隨后利用基因組編輯對它們進行遺傳研究。他們收集了來自攜帶著9p21.3單倍型高風險版本或低風險版本的人的血液，并讓血液中的細胞經(jīng)過重編程后產(chǎn)生誘導性多能干細胞（iPS細胞）。在這個階段，利用稱為轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）的分子剪刀對產(chǎn)生的iPS細胞進行基因修飾，從而移除來自受到影響的供者細胞和未受到影響的供者細胞的9p21.3單倍型風險促進版本或良性版本。接下來，他們誘導這些經(jīng)過基因編輯的ips細胞變成血管平滑肌細胞，并利用高分辨率基因譜和生物工程方法詳細地研究它們。
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Baldwin團隊發(fā)現(xiàn)源自高風險個體的血管平滑肌細胞表現(xiàn)出極其廣泛的異常，而且在這些攜帶著9p21.3單倍型高風險版本的血管平滑肌細胞（下稱高風險血管平滑肌細胞）中，3000多個基因受到影響---將近占人類基因總數(shù)的10％。對這些基因進行的基于計算機的研究結(jié)果表明這些高風險血管平滑肌細胞可能在與疾病相關(guān)的關(guān)鍵功能方面存在缺陷。當在實驗室進行測試時，Baldwin團隊發(fā)現(xiàn)，與攜帶著9p21.3單倍型低風險版本的血管平滑肌細胞（下稱低風險血管平滑肌細胞）相比，成熟的高風險血管平滑肌細胞更加脆弱，收縮力更小和更不能夠地粘附于它們的周圍環(huán)境。
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接下來，Baldwin團隊想要知道這3000個左右的基因是否可能有助于揭開較近發(fā)現(xiàn)的與冠狀動脈疾病風險相關(guān)的大約100個其他基因的影響。出乎意料的是，這些高風險血管平滑肌細胞在三分之一以上的基因（38個基因）上發(fā)生變化，這表明9p21.3單倍型以某種方式與這種基因網(wǎng)絡(luò)相互作用或甚至控制這種基因網(wǎng)絡(luò)。
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通過更深入地研究，Baldwin團隊鑒定出一個潛在的關(guān)鍵主調(diào)節(jié)因子（ANRIL），它本身是一類神秘的基因的一個成員，不會產(chǎn)生蛋白，但會產(chǎn)生長鏈非編碼RNA（lncRNA）分子。他們注意到高風險血管平滑肌細胞具有更高水平的幾種較短的ANRIL RNA形式。當他們將這些較短的ANRIL RNA添加到健康的血管平滑肌細胞中時，它們出現(xiàn)了疾病的關(guān)鍵特征，這表明這些較短的ANRIL RNA可能是血管平滑肌細胞在健康狀態(tài)和疾病促進狀態(tài)之間進行轉(zhuǎn)換的主導體蛋白（master conductor）。此外，利用基因組編輯剔除高風險血管平滑肌細胞中的9p21.3單倍型高風險版本會拯救它們的穩(wěn)定性。
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這項研究展示了對多能性干細胞進行基因組編輯來研究人類疾病的遺傳風險的力量，特別是遺傳風險在人類基因組區(qū)域或者垃圾DNA中是獨特的。這些研究結(jié)果不僅提供了關(guān)于這種9p21.3單倍型高風險版本如何破壞血管健康的新見解，而且也提供了一條新途徑來研究和靶向廣泛參與冠狀動脈疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
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值得注意的是，9p21.3單倍型對血管平滑肌細胞的功能特征和遺傳特征產(chǎn)生如此重大的影響。 雖然它不能編碼蛋白，但是它對疾病的影響是重大的。鑒于這項研究揭示出它在破壞血管壁中發(fā)揮的作用，人們有可能開發(fā)出一種更好的方法來阻止它。
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