如果把治療肺癌看作一場戰(zhàn)爭，那傳統(tǒng)的化療、放療就是對“敵人”進(jìn)行狂轟濫炸，往往是“傷敵一千，自損八百”，而靶向治療更像是導(dǎo)彈，先精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)“敵軍”，再一招制敵。發(fā)現(xiàn)“敵軍”的靶點主要有兩種，一種是針對腫瘤細(xì)胞特有的基因變異，針對已經(jīng)明確的致癌位點，使用不同的藥物來阻斷腫瘤細(xì)胞生長的信號傳導(dǎo)通路，從而殺死腫瘤細(xì)胞，圖1為肺癌突變譜；另外一種是針對腫瘤細(xì)胞周圍新生血管的抗血管生成抑制劑，主要抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）與受體結(jié)合，使得腫瘤血管正?；?，從而抑制腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移，具有協(xié)同抗腫瘤作用，常見包括貝伐珠單抗、安羅替尼等。
肺癌靶向治療主要是針對局部晚期（IIIB期）或晚期（IV期）非小細(xì)胞肺癌患者，而對于小細(xì)胞肺癌目前未能找到明確的靶點，靶向治療并沒有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，另外，靶向治療屬于全身系統(tǒng)抗腫瘤治療，而對于I期至IIIA期這部分分期較早患者，進(jìn)行根治性手術(shù)以及根治性同步放化療依然是主要治療手段，這部分患者接受靶向治療是否可以延長總生存，仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去驗證。
在美國NCCN指南中，介紹確診時檢測的靶點包括EGFR、ALK、ROS-1、BRAF?V600E¹，在國內(nèi)CSCO指南中，主要介紹EGFR、ALK、ROS-1三個靶點的檢測²，如果患者存在以上靶點突變或者擴(kuò)增，在確診時即可選擇靶向治療，對于這部分人群，靶向治效果果對比優(yōu)于傳統(tǒng)化療，同時因其主要針對存在基因變異的腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞損傷很小，因此具有效果對比高，而副反應(yīng)較小的優(yōu)點，而且，這些藥物大部分為口服制劑，患者在家中每日按時吃藥即可，省去了需要頻繁去醫(yī)院的麻煩，可以大大提高患者生存質(zhì)量。
那靶向藥物既然優(yōu)點這么多，是否所有患者均可以口服靶向藥物呢？答案當(dāng)然是不可以。顧名思義，靶向治療必須要有靶點才可以有的放矢，主要針對存在基因變異，也就是臨床上常說的驅(qū)動基因陽性的這部分人群。對于驅(qū)動基因陰性的這部分患者，靶向治效果果對比低于化療，盲目口服靶向藥物，可能延誤患者治療，加重病情。因此，我們建議患者在確診肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌時，積極完善基因檢測。
在非小細(xì)胞肺癌中，EGFR突變?yōu)檩^常見突變類型，占比20%左右，亞裔人群中突變率可達(dá)40%-50%²，尤其是老年女性不吸煙腺癌患者更常見，其中主要為EGFR?19號外顯子缺失突變以及21號外顯子點突變。既往多項隨機對照研究已經(jīng)證實，一代EGFR-TKI效果明顯優(yōu)于化療，客觀緩解率從30%-45%提高至60%-80%，疾病控制時間從4-5個月延長至9-10個月，但一代EGFR-TKI對比化療并沒有延長患者總生存²。而隨著二代以及三代靶向藥物的問世，患者選擇的藥物更多，這也為患者帶來更好獲益。根據(jù)ARCHER系列研究顯示³，對比一代靶向藥物吉非替尼，二代達(dá)可替尼不僅將無疾病進(jìn)展期延長至14.7個月（中國患者延長至18.4個月），同時可延長患者總生存（34.1個月VS?26.8個月），降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，因此，2019-5-15達(dá)可替尼獲得了CFDA批準(zhǔn)，用于晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽性患者一線治療。至此，針對EGFR突變，一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、二代阿法替尼、達(dá)可替尼以及三代奧西替尼均已在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。但目前奧西替尼在國內(nèi)適應(yīng)癥為一線靶向藥物進(jìn)展之后且存在耐藥T790M突變患者，而隨著FLAURA研究相關(guān)數(shù)據(jù)的陸續(xù)公布，筆者相信，奧西替尼也會擴(kuò)大其適應(yīng)癥，從而造福更多臨床患者。
前文也已經(jīng)提到，一代靶向藥物中位無疾病進(jìn)展時間為9-10個月，二代靶向藥物可以達(dá)到18.4個月，三代奧西替尼為18.9個月⁴，換言之，在口服靶向藥物一段時間后患者會出現(xiàn)耐藥，腫瘤會再次增大。那為什么會出現(xiàn)耐藥呢？我們?nèi)绻寻邢蛩幬锟醋魇氰€匙，那腫瘤細(xì)胞表面EGFR突變表達(dá)的蛋白就是那個鎖孔，一開始鑰匙可以很好的和鎖孔結(jié)合，從而抑制腫瘤生長，但腫瘤細(xì)胞是很狡猾的，它可以通過一些基因突變而改變了這個鎖孔的結(jié)構(gòu)，讓這個鎖孔變得更小，讓原本那個鑰匙無法結(jié)合進(jìn)去，從而產(chǎn)生耐藥。現(xiàn)已明確T790M 突變是一代 EGFR-TKI 主要耐藥機制之一，占比超過 50%，三代 EGFR-TKI 奧希替尼作用于該靶點，AURA系列研究也已證實可有效治療 EGFR-TKI 治療進(jìn)展伴 T790M 突變患者⁵。其他耐藥機制還包括旁路激活，也就是說，腫瘤細(xì)胞另外找了其他通路來激活自身生長，而不依賴原來的EGFR通路，那繼續(xù)抑制EGFR通路無法再使腫瘤細(xì)胞繼續(xù)縮小，已知的旁路包括MET 擴(kuò)增、HER2 擴(kuò)增、PIK3CA 突變、BRAF 突變等²，另外，腫瘤細(xì)胞可能會出現(xiàn)病理類型的改變，例如，原來是腺癌，再次活檢轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞癌。從上可以看出，其實耐藥機制是很復(fù)雜的，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展之后，醫(yī)生是積極建議患者進(jìn)行二次活檢，再次行基因檢測，明確耐藥機制從而能更有針對性治療，所謂知己知彼，百戰(zhàn)不殆，在和腫瘤的這場持久戰(zhàn)中，需要不斷監(jiān)測腫瘤細(xì)胞的動向，如果因各種原因，無法獲得組織標(biāo)本，則血液基因檢測（液體活檢）可以作為一個替代手段。 需要強調(diào)，在靶向治療全程化管理中，不要遺忘化療的重要性，在靶向藥物進(jìn)展后，如果患者一般狀況可以耐受，化療不失為一個可以選擇的治療模式，可以為患者帶來生存獲益。

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