人們常常提起的小白鼠，由于攻擊性較弱，通常被普遍用在生理學、醫(yī)學、藥學等學科的教學與研究中作為實驗動物。動物模型在生物醫(yī)學研究中具有重要的應(yīng)用價值，小鼠作為常用的動物模型極大地推動了人體生理學、病理學研究以及新藥研發(fā)的速度。然而研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的動物模型并不能完全模擬人體，一些藥物以小鼠模型進行臨床前實驗可以取得積極的數(shù)據(jù)，但用于人體時卻不盡如人意，有時甚至會產(chǎn)生嚴重的后果。導致這一差異的原因是多方面的，除了受人體與動物模型遺傳基因不同的影響，其他環(huán)境因素也起到了不容忽視的作用。

近日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究人員將實驗室小鼠的胚胎移植入野生小鼠體內(nèi)，在《科學》期刊上報道了一種攜帶微生物菌群的小鼠模型，其腸道微生物環(huán)境與野生小鼠相似。作者選擇兩種免疫治療方法方法手段對這一新模型進行驗證，其中兩種方法在臨床前實驗取得積極數(shù)據(jù)，但用于人體時試驗失敗。相比于實驗室內(nèi)培養(yǎng)的小鼠，新的小鼠模型可以更準確地預測藥物對人體的影響，避免藥物在臨床試驗中帶來嚴重的不好影響，同時提高藥物開發(fā)與研究的效率。

在以往的臨床前實驗中，人們大多在實驗室環(huán)境下培育近交的小鼠，并將其表達特定的基因進行研究。這些條件下培養(yǎng)的小鼠已完成基因組測序，并可定向突變某一特定的基因，研究起來更為方便，但這種動物模型并不能真實地反映現(xiàn)實環(huán)境中的生物體。以往的研究表明，微生物會顯著影響生物個體的生長情況，攜帶微生物菌群的小鼠免疫系統(tǒng)會發(fā)生變化，由此可能對藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

　　▲這一新小鼠模型的生成過程(圖片來源：DOI: 10.1126/science.aaw4361)

研究人員想到從出生開始便接觸自然世界微生物的小鼠可能會更準確地模擬人體環(huán)境，于是從馬里蘭州與華盛頓特區(qū)地區(qū)的農(nóng)場中捕捉了超過1000只野生小鼠，并將常用的實驗室小鼠品系——C57BL/6小鼠的胚胎移植入雌性野生小鼠體內(nèi)，由此產(chǎn)生與野生小鼠攜帶相似微生物菌群的新小鼠模型。胚胎移植在生物醫(yī)學研究中廣泛使用，但這是初次將實驗室品系的小鼠胚胎移植入野生品系中。

他們選擇了兩種免疫治療方法方法手段對野生小鼠模型進行驗證。一項實驗是測試單克隆抗體CD28SA的抗炎活性，這種抗體在實驗室小鼠體內(nèi)可以靶向調(diào)節(jié)T細胞，起到抑制炎癥的作用，但用于患有自身免疫性疾病及正在接受器官移植的患者時適得其反，導致其險些喪命。另一項實驗是測試抗TNF-α抗體及TNF-α受體融合蛋白治療膿毒癥的效果，實驗室小鼠同樣表現(xiàn)出積極的結(jié)果，但用于人體時同樣帶來致命的效果。野生小鼠則對這兩種治療手段的反應(yīng)與人體相同。

該研究的其中一位通訊作者Stephan P. Rosshart博士表示，這種新的小鼠模型可以幫助人們更好地預測某項藥物試驗對人體的作用效果，從而對是否進一步開展臨床試驗做出準確的選擇。不過，這項工作并不意味著人們需要摒棄以往的實驗室小鼠作為動物模型，只是在免疫系統(tǒng)相關(guān)的研究中注意將實驗室小鼠與野生小鼠結(jié)合起來進行研究，更好地預測人體試驗結(jié)果。

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