一項(xiàng)發(fā)表在《Nature Communications》上的新研究揭示了新一代癌癥藥物背后的機(jī)制，為更好的靶向治療打開了大門。

PARP抑制劑是一種分子靶向腫瘤藥物，用于治療卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突變。

這些藥物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的前景。它們是一種被稱為"精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"的方法的一部分，這種方法的治療目標(biāo)是基于基因、環(huán)境和生活方式等因素。

圖片來(lái)源：Nat Commun

"我們所做的是確定這些藥物是如何起作用的，"阿爾伯塔大學(xué)腫瘤學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家Michael Hendzel說(shuō)。"了解它們的工作原理將使我們能夠?yàn)樗鼈兲岢鲂碌膽?yīng)用，因此我們可以使這種藥物對(duì)盡可能多的患者盡可能有用。"

BRCA1或BRCA2基因突變的人在細(xì)胞修復(fù)DNA雙鏈斷裂的能力上存在缺陷，這增加了他們患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。PARP抑制劑利用這一弱點(diǎn)，進(jìn)一步干擾被稱為聚ADP核糖聚合酶（PARP1和PARP2）的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被細(xì)胞用來(lái)修復(fù)正常發(fā)生的DNA日常損傷。當(dāng)細(xì)胞不能自我修復(fù)時(shí)，它們就會(huì)死亡；正常細(xì)胞不受影響。

"細(xì)胞通常具有冗余性，舉例來(lái)說(shuō)，如果它們?cè)谛迯?fù)損傷的一種方法上有缺陷，它們可以用另一種方法來(lái)修復(fù)，" Hendzel解釋說(shuō)。

"但當(dāng)他們有這種缺陷時(shí)，你有一種藥物來(lái)干擾后備通路，然后你就殺死了那些細(xì)胞。"

這項(xiàng)研究是Hendzel的研究實(shí)驗(yàn)室和Laval大學(xué)癌癥研究中心的Guy Poirier以及魁北克大學(xué)研究中心的Jean-Yves Masson 20年合作的結(jié)果。

PARP抑制劑是利用合成致死過(guò)程開發(fā)的癌癥治療方法，在合成致死過(guò)程中，具有特定突變的癌癥對(duì)藥物的敏感性是正常癌細(xì)胞的許多倍。

Poirier說(shuō)，目前所有癌癥臨床試驗(yàn)中有1%涉及PARP抑制劑，它們可能是治療一些難以治療、侵襲性癌癥的關(guān)鍵。

他說(shuō)："PARP抑制劑對(duì)其他治療方法沒有希望的癌癥有效，比如轉(zhuǎn)移性胰腺癌和抗去勢(shì)前列腺癌。"

直到現(xiàn)在，人們還不了解PARP抑制劑是如何干擾細(xì)胞修復(fù)的。新的研究表明，PARP蛋白調(diào)控DNA中的雙鏈修復(fù)，而抑制劑阻止了對(duì)消化掉一條DNA鏈的過(guò)程的控制，因此它可以與用來(lái)修復(fù)DNA鏈的副本相匹配。

在之前的研究中，hendzel，poirier和Masson首先證實(shí)PARP在雙鏈斷裂修復(fù)中起了作用。他們的新結(jié)果解釋了許多以前不了解的PARP抑制作用。

新的研究表明，現(xiàn)有的聯(lián)合癌癥治療方法有研究和改進(jìn)的潛力。研究結(jié)果還預(yù)測(cè)了為了提高聯(lián)合治療的效果，PARP抑制必須具備哪些特性。目前有大量的臨床試驗(yàn)將PARP抑制劑與放療或化療相結(jié)合。

"我們的工作解釋了為什么PARP抑制劑和放療是一個(gè)很好的組合，"Masson說(shuō)。"事實(shí)上，PARP抑制劑會(huì)增加一些患者對(duì)放射治療的敏感性。"

Hendzel說(shuō)："在我們通常擁有完整的人類癌癥基因組序列的時(shí)代，這項(xiàng)研究將使PARP抑制劑作為一種藥物應(yīng)用于聯(lián)合治療方法。"

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