近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究報告中，來自匹茲堡大學的科學家們通過研究在實驗室中培育出了轉(zhuǎn)基因（遺傳修飾，genetically modified）的微型人類肝臟，其或有望幫助模擬人類肝臟疾病的進展及新型治療方法的開發(fā)。

圖片來源：UPMC

文章中，研究者闡明了他們?nèi)绾螌⑦z傳工程化的人類細胞轉(zhuǎn)化稱為功能性的3D肝臟組織，這些肝臟組織能夠模擬費酒精性脂肪肝（NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease），非酒精性脂肪肝是一種脂肪堆積的肝臟疾病，其常常會引發(fā)肝硬化甚至肝臟功能衰竭等，如今隨著美國人群肥胖率不斷上升，非酒精性脂肪肝已經(jīng)成為了引發(fā)慢性肝臟疾病的主要原因。

醫(yī)學博士Alejandro Soto-Gutierrez說道，這項研究中，我們在實驗室中利用干細胞制造出了遺傳工程化的人類模擬肝臟組織（疾病狀態(tài)），這非常重要，因為其不僅能幫助我們理解誘發(fā)肝臟疾病及肝臟疾病進展的機制，同時還能幫助開發(fā)新型治療手段，目前開發(fā)的很多藥物盡管在小鼠身上有很少的效果，但在臨床試驗中常常是無效或者失敗的；比如，藥物白藜蘆醇，其就能在小鼠模型中發(fā)揮有效作用，然而在人類臨床試驗中卻并無效果，白藜蘆醇能夠?qū)εc非酒精性脂肪肝相關(guān)的SIRT1蛋白發(fā)揮作用。

研究者表示，小鼠并非人類，我們一出生就攜帶有特定的突變，即多態(tài)性（polymorphisms），其會促使我們易患某些疾病，但我們卻并未在小鼠機體中研究過這種多態(tài)性，因此制造出一種迷你個性化的人類肝臟或許是非常有用的。這項研究中，研究人員首先對正常的人類皮膚細胞進行遺傳工程化修飾使其能夠表達一種化學活性開關(guān)，從而降低SIRT1基因的表達，隨后研究者將這些細胞重編程使其回歸到干細胞狀態(tài)，并將其轉(zhuǎn)化為肝細胞；一切就緒之后，研究者將遺傳工程化所得到的人類肝臟細胞植入到小鼠的肝臟中，在小鼠肝臟中，這些細胞就能夠發(fā)育成為具有正常血管和其它結(jié)構(gòu)特征的功能性3-D模擬肝臟。

盡管迷你肝臟缺少正常肝臟組織擁有的代謝功能獨特區(qū)域，但其仍然攜帶有能將迷你肝臟與類器官培養(yǎng)物有效區(qū)分的特殊結(jié)構(gòu)，其中的微小細胞能夠自組裝并且復制產(chǎn)生簡化的器官功能。一旦迷你肝臟組織成熟后，研究者就會按下遺傳開關(guān)來抑制SIRT1基因的表達，同時這種生物工程化的迷你肝臟組織就會開始模擬脂肪肝患者組織中所出現(xiàn)的代謝異?，F(xiàn)象了。正如臨床試驗一樣，百里倫春在實驗室培育的肝臟中似乎也并沒有什么效果。

研究者Soto-Gutierrez解釋道，白藜蘆醇能夠增強SIRT1蛋白（并非SIRT1基因）的活性，如果SIRT1基因的表達被抑制的話（就好比在生物工程肝或非酒精性脂肪肝患者中），似乎就不會有蛋白質(zhì)起作用了，所以這種藥物是不會起作用的，因為其靶點是錯誤的。在實驗室中培育出的遺傳工程化迷你肝臟組織能夠為疾病進展的所有階段提供一個現(xiàn)成及可靠的藥物試驗平臺。

研究者表示，目前這種迷你肝臟組織在短期內(nèi)似乎還無法應(yīng)用于像移植這樣的臨床試驗中，但相信通過我們后期更為深入的研究定能夠開發(fā)出用于人類臨床試驗的強大人造肝臟組織。

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