在肺癌的兩種主要亞型(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)中，小細(xì)胞肺癌更具侵略性，預(yù)后也較差。小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)迅速并能早期轉(zhuǎn)移，因此五年生存率約為6%。

發(fā)表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上的一項(xiàng)研究結(jié)果中，麻省理工學(xué)院的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)確定了小細(xì)胞肺癌的新治療靶點(diǎn)。

麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所所長(zhǎng)，論文通訊作者泰勒·杰克斯(Tyler Jacks)說(shuō)：“不幸的是，目前治療小細(xì)胞肺癌的新治療方法還沒(méi)有像其他肺腫瘤一樣出現(xiàn)?！?“實(shí)際上，今天對(duì)患者的治療與40或50年前的治療方法大致相同，因此很明顯，迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療方法?！?/p>

11月6日出版的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞特別依賴于嘧啶的生物合成途徑，一種名為布雷奎納的酶抑制劑在細(xì)胞系和小鼠模型中對(duì)這種疾病有效。

　　DHODH抑制作用可在多種SCLC體內(nèi)模型中抑制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)生存期
圖源：https://stm.sciencemag.org/content/11/517/eaaw7852/tab-figures-data

麻省理工學(xué)院的其他研究人員包括生物學(xué)副教授和科赫研究所成員Matthew Vander Heiden，以及聯(lián)合主要作者，博士后研究員Leanne Li和研究生吳勝榮。

細(xì)胞復(fù)制的障礙

Jacks實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用CRISPR篩選小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中已經(jīng)有針對(duì)它們的藥物或可能具有藥物作用的基因，以便找到可以在臨床環(huán)境中更快，更簡(jiǎn)單地進(jìn)行測(cè)試的治療靶標(biāo)。

該小組發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌腫瘤對(duì)編碼二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的基因特別敏感，該酶是從頭嘧啶生物合成途徑中的關(guān)鍵酶。發(fā)現(xiàn)敏感性涉及代謝途徑后，研究人員尋求范德·海登實(shí)驗(yàn)室(Vander Heiden Lab)的合作，他們是正常和癌細(xì)胞代謝方面的專家，他們已經(jīng)在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。

嘧啶是DNA和RNA的主要組成部分之一。與健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來(lái)支持新細(xì)胞的產(chǎn)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有意想不到的脆弱性：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但該合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)低于在研究中檢測(cè)到的其他類型的癌細(xì)胞。通過(guò)抑制DHODH，他們發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的嘧啶來(lái)滿足需求。

當(dāng)研究人員用DHODH抑制劑布雷基納爾(Brequinar)處理小細(xì)胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時(shí)，腫瘤進(jìn)展減慢，并且小鼠比未治療的小鼠存活更長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于肝中的小細(xì)胞肺癌腫瘤(患者中常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位)也觀察到了相似的結(jié)果。

除小鼠模型研究外，研究人員還測(cè)試了四個(gè)患者來(lái)源的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)布雷奎納對(duì)其中兩個(gè)模型效果很好，其中一個(gè)對(duì)這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)鉑-依托泊苷方案無(wú)效。

Ng說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)值得注意，因?yàn)閷?duì)于癌癥不再對(duì)初始治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者，二線治療選擇非常有限，我們認(rèn)為這可能代表這些患者的新選擇?！?/p>

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