脫氧核糖核酸或DNA不僅按其序列而且按其形狀編碼信息。由加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員，加州大學(xué)圣地亞哥路德維希癌癥研究所的分支，斯坦福大學(xué)和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所共同組件的研究團隊發(fā)表的報告稱，在癌癥患者中，人類腫瘤細胞中存在大量呈明顯環(huán)狀的染色體外DNA ，即ecDNA，可以通過改變癌相關(guān)癌基因的表達方式；促進侵略性惡性行為;并在腫瘤快速進化和抵御威脅(如化療、放療和其他治療)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該研究成果發(fā)表在2019年11月20日在線《自然》雜志上。

“這是一種范式轉(zhuǎn)變。癌癥患者ecDNA的形狀不同于正常的DNA，這對于我們對癌癥生物學(xué)和臨床影響的理解具有非常重要的意義?！奔又荽髮W(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Paul S. Mischel博士說和路德維希成員。

　　在癌細胞核內(nèi)部的該掃描電子顯微照片中，染色體用藍色箭頭指示，而圓形的染色體外DNA用橙色箭頭指示。圖片由圣地亞哥加州大學(xué)的Paul Mischel提供。Mischel是與該研究的合著者之一，該研究的作者是圣地亞哥加州大學(xué)雅各布工程學(xué)院的計算機科學(xué)與工程教授Vineet Bafna。斯坦福大學(xué)和霍華德休斯醫(yī)學(xué)院的Howard Y. Chang，醫(yī)學(xué)博士，路德維希癌癥基因組學(xué)和遺傳學(xué)教授；任冰博士，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細胞與分子醫(yī)學(xué)教授，路德維希成員。

　　人類DNA通常形成長而扭曲的遺傳物質(zhì)雙螺旋：大約30億個堿基對組成了23對染色體，它們被奇跡般地擠壓到每個細胞核中，每個平均直徑只有6微米。(以端到端的方式排列，單個細胞核中的所有DNA都將延伸大約六英尺，一個人體內(nèi)的所有DNA都將跨越太陽系直徑的兩倍左右，超過70億英里。)

　　在人類和其他真核生物中，正常的DNA通過將其緊密包裹在稱為組蛋白八聚體的蛋白質(zhì)復(fù)合物簇中而緊密地包裹在細胞核中。為了訪問和讀取DNA的遺傳指令，細胞依靠酶和復(fù)雜的機械來切割和移動碎片，一次只能訪問一部分，這與讀取部分打開的滾動條不同。

　　但是，研究人員報告說，癌細胞與細菌具有某些相似之處，而細菌則包含通常更容易獲得的環(huán)狀DNA。為了研究ecDNA的形狀如何影響功能，研究團隊開發(fā)了地形學(xué)上已知的致癌染色體外DNA圓形圖。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥中的環(huán)狀ecDNA盡管纏繞在蛋白質(zhì)核心周圍，但高度可訪問，從而允許有更多的訪問點和位置，可以快速轉(zhuǎn)錄和表達遺傳信息。此功能使腫瘤細胞能夠生成大量促進生長的癌基因，并能更快地進化，并能對不斷變化的環(huán)境和潛在威脅做出更有力的反應(yīng)。

　　Mischel說：“通過證明ecDNA是環(huán)狀的，然后闡明其表觀遺傳組織，我們展示了非常強大的功能?！?“人類癌細胞中這種獨特的形狀與正常人的DNA完全不同。它確實為擰緊的癌癥基因組和表觀基因組的3D組織提供了新的亮點，現(xiàn)在為理解某些腫瘤細胞為何如此具有攻擊性提供了機械基礎(chǔ)?！?/p>

　　該發(fā)現(xiàn)基于 2017年發(fā)表的研究報告，報告說，編碼癌基因的環(huán)狀DNA短片段比以前認為的要普遍得多-在近一半的人類癌癥中檢測到，但在正常細胞中很少-并可能在腫瘤的進化中起關(guān)鍵作用并抵抗化學(xué)治療方法等威脅。

　　染色體外DNA被認為是罕見的，但在2014年的一篇論文中，Mischel及其同事發(fā)現(xiàn)，ecDNA通過使腫瘤能夠迅速改變其所含癌基因的數(shù)量，并確定是否存在某種基因，從而在某些腦腫瘤的耐藥性中起著核心作用。細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。這一發(fā)現(xiàn)使癌癥生物學(xué)家感到驚訝，他們長期以來一直將重點更多地放在了哪些基因促進癌癥上，而不是將這些基因定位在何處。

　　新發(fā)現(xiàn)強調(diào)了癌細胞如何不按照與真核細胞相同的生物學(xué)規(guī)則發(fā)揮作用。細菌和癌癥不是通過將遺傳上相同的子細胞分裂成遺傳給子孫后代(稱為有絲分裂，涉及所有真核生物均分裂并使用的成對染色體)的過程，而是通過將ecDNA似乎以隨機方式分配給子細胞，從而促進細菌和癌癥的發(fā)展。某些子細胞可以在一細胞分裂中接收多個癌性拷貝的機制。這是一個截然不同的遺傳過程，可以實現(xiàn)更快的進化和遺傳改變。

　　在論文中，研究團隊采用了一系列先進技能：超微結(jié)構(gòu)電子顯微鏡，遠程光學(xué)作圖和全基因組測序的計算分析。

　　“我們使用了許多自定義序列分析工具，包括Amplicon Architect和Amplicon Reconstructor，它們使用全基因組測序和光學(xué)圖來重建ecDNA結(jié)構(gòu)，并將這些重建的結(jié)構(gòu)用作分層表觀遺傳數(shù)據(jù)的框架，并分析內(nèi)部和外部之間的差異。染色體DNA?！?Bafna說。

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