新加坡國立大學新加坡癌癥科學研究所與波士頓布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院合作發(fā)現了四種潛在的靶向藥物肝細胞癌(HCC)，肝細胞癌是常見的肝癌類型。該發(fā)現是使用該小組設計的癌癥基因靶向藥物篩選平臺完成的，有望為肝癌以及其他癌癥的新的更有效的治療方法鋪平道路。研究結果于2019年8月發(fā)表在科學雜志《胃腸病學》上。

肝細胞癌占肝癌發(fā)生率的85%。缺乏有效的治療干預措施是肝癌成為全世界第二大癌癥死亡的主要原因。目前用于治療HCC的藥物(例如索拉非尼和regorafenib)并不持久，通常僅用于治療晚期HCC患者。為了解決這一未滿足的需求，需要在肝癌的治療發(fā)現方面取得進展。

因此，研究團隊開發(fā)了一種靶向癌癥基因的藥物篩選平臺，該平臺利用合成分子和天然化合物的文庫，以鑒定針對SALL4(與HCC相關的癌癥基因)的潛在候選藥物。這些候選藥物可以滿足對肝癌更有效治療的醫(yī)療需求。

研究小組發(fā)現了四種靶向SALL4的天然化合物，SALL4是早期胚胎發(fā)育的關鍵蛋白，但通常在成人組織中沉默。但是，研究人員發(fā)現該蛋白在各種癌癥中都可以重新激活，并且在30%至50%的HCC腫瘤中也表達。

這些天然化合物可能會限制SALL4連接的干細胞癌細胞的生長。對這些化合物的研究表明，它們是氧化磷酸化的抑制劑，氧化磷酸化是一種代謝途徑，可以促進高表達SALL4的癌細胞的生長。

該團隊進一步證明，在臨床前研究中，鑒定出的有效的天然化合物寡霉素比現有的標準護理藥物索拉非尼具有更高的功效，并且在有效劑量下幾乎沒有毒性。寡霉素是由鏈霉菌細菌產生的，當與索拉非尼聯合使用時，寡霉素可進一步減少體內 SALL4連接的肝細胞癌腫瘤的生長。

寡霉素還可以用于抑制其他SALL4連接的癌癥，例如肺癌。這些發(fā)現還表明，SALL4是臨床醫(yī)生選擇癌癥患者的潛在生物標志物，這些患者可能受益于氧化磷酸化抑制劑的治療，這些抑制劑可破壞某些腫瘤類型的代謝。

負責這項研究的CSI榮譽研究員和GIS創(chuàng)新研究員Tanin Tan博士說：“我們的研究已經確定了表達癌癥基因SALL4的腫瘤的一個弱點，以及針對這個弱點的化合物。這些化合物具有巨大的潛力，可以進一步開發(fā)成有效治療肝癌和與此基因相關的其他癌癥的藥物。對這些化合物的進一步研究可以提供更深入的見解，從而促進SALL4相關的癌癥的準確治療，并提高癌癥治療的質量。”

下一步，研究小組計劃進一步開發(fā)用于癌癥患者臨床測試的氧化磷酸化抑制劑，以期為SALL4相關癌癥患者帶來更有效的治療選擇。該團隊還旨在擴展其創(chuàng)新的藥物篩選平臺，以發(fā)現針對不同癌癥類型中其他癌癥基因的藥物。

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