今年ASCO美國臨床腫瘤學(xué)會線上年會已圓滿落幕，會議期間，EGFR敏感突變治療領(lǐng)域，有哪些值得關(guān)注的重要研究進(jìn)展呢，讓我們一起回顧下吧。

9506-oral-Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations.

NEJ026OS分析

背景和更新結(jié)果：

III期NEJ02研究旨在評估貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的效果，既往結(jié)果顯示，聯(lián)合組的無進(jìn)展生存期(PFS)明顯優(yōu)于單藥組。本次ASCO大會公布了次要研究總生存期(OS)的結(jié)果。結(jié)果顯示，兩組各有112例患者，中位隨訪39.2個月時，聯(lián)合組和單藥組的中位OS分別為50.7個月和46.2個月(HR=1.007，P=0.973)，19外顯子缺失亞組的中位OS分別為41.9個月和未達(dá)到。21外顯子L858R突變亞組的中位OS分別為50.7個月和38.18個月(HR=0.79)。

兩組中分別有25.9%和23.2%的患者接受了二線奧希替尼治療，兩組中位PFS2分別為28.6個月和24.3個月(HR=0.773,P=0.205)。在兩治療組中，接受二線奧希替尼的患者的中位OS均優(yōu)于二線化療組，分別為50.7個月和40.1個月(HR=0.645)。

結(jié)論：NEJ026顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可明顯改善PFS但OS無明顯獲益，與JO25567結(jié)果一致，該聯(lián)合方案治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的T790M耐藥突變發(fā)生率與一代EGFR TKI相近。

9507-oral-Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).

雙靶向EGFR TKI治療：奧希替尼+吉非替尼

背景和方法：EGFR TKI是EGFR敏感突變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧希替尼用于一線治療時，約7%~25%的患者會產(chǎn)生EGFR C797S突變，而吉非替尼可克服該耐藥突變，吉非替尼用于一線治療時，約50%的患者會產(chǎn)生T790M突變，而奧希替尼可克服該耐藥突變。臨床前研究顯示，奧希替尼+吉非替尼可能會延遲耐藥突變的出現(xiàn)。

研究者開展了一項I/II期臨床研究，納入EGFR敏感突變初治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。主要研究終點是劑量遞增和擴(kuò)增階段的較大耐受劑量(MTD)和可行性。次要終點為3-5級治療相關(guān)不良事件、總緩解率(ORR)、PFS、OS。

結(jié)果：截止分析時，MTD為每日奧希替尼80mg+吉非替尼250mg，可行性分析中，81.5%患者完成了6周期及以上的聯(lián)合治療，客觀緩解率(ORR)為88.9%，疾病控制率(DCR)為100%，較佳緩解：88.9%患者達(dá)到部分緩解，11.1%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。

基線時，65%患者可檢測到(共26例)ddPCR，治療2周時，88%患者血漿EGFR轉(zhuǎn)為不可檢測狀態(tài)。

預(yù)計中位PFS為22.5個月，疾病進(jìn)展時，7例患者進(jìn)行了NGS檢測，未發(fā)現(xiàn)已知EGFR二次耐藥突變，無患者發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

結(jié)論：奧希替尼+吉非替尼用于EGFR敏感NSCLC是可行且可耐受的，且產(chǎn)生了快速的血漿EGFR突變清除。觀察到的ORR為89%，與奧希替尼一線治療ORR相當(dāng)。

9564-poster-RELAY+: Exploratory study of ramucirumab plus gefitinib in untreated patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).

RELAY研究亞洲人群結(jié)果出爐

背景：III期RELAY研究(B部分，NCT02411448)顯示，雷莫蘆單抗+厄洛替尼對比安慰劑+厄洛替尼可顯著延長初治EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的PFS，分別為19.4個月和12.4個月(HR=0.59，P<0.0001)，1年P(guān)FS率分別為71.9%和50.7%，本次ASCO大會公布了RELAY+(C部分)研究結(jié)果，RELAY+是一項開放標(biāo)簽、單臂研究，旨在評估雷莫蘆單抗+吉非替尼用于亞洲人群的效果和安全性。

結(jié)果：研究共納入82例患者，其中，68例、8例和6例患者分別來自日本、中國臺灣和韓國。女性患者占65.9%、19外顯子缺失患者占43.9%，中位隨訪13.8個月時，1年P(guān)FS率為65%，19外顯子缺失突變和L858R突變分別占67.2%(n=36)和63.4%(n=46)，ORR為71%，DCR為99%，

經(jīng)NGS檢測，30天隨訪時，疾病進(jìn)展后在78%(7/9)的患者中發(fā)現(xiàn)了T790M突變。

結(jié)論：1年P(guān)FS率達(dá)65%，RELAY+研究達(dá)到主要研究終點，雷莫蘆單抗+吉非替尼與雷莫蘆單抗+厄洛替尼的效果相當(dāng)，聯(lián)合治療的不良事件與單藥類似。

9569-poster-Angiogenesis inhibitor plus erlotinib versus erlotinib alone as first-line for advanced non-small cell lung-cancer harboring EGFR mutation.

META分析：抗血管生成藥物+EGFR TKI真實世界效果如何?

背景和方法：厄洛替尼是EGFR敏感突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一，而厄洛替尼聯(lián)合VEGF抑制劑用于EGFR突變患者目前仍存爭議。研究者開展了一項META分析，旨在評估VEGF抑制劑+厄洛替尼對比厄洛替尼單藥用于EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的效果。

結(jié)果：四項研究評估了貝伐珠單抗+厄洛替尼(ARTEMIS, NEJ026, J025667, Stinchcombe et al)，一項研究評估了雷莫蘆單抗+厄洛替尼(RELAY)，這五項研究納入了1230例非鱗狀NSCLC患者，19外顯子和L858R突變分別有654例和568例，女性占63%，亞裔占85%，非吸煙者占60%，結(jié)果顯示，VEGF抑制劑+厄洛替尼明顯改善患者PFS(HR=0.59, P< 0.00001)。OS(HR=0.90)和ORR(HR=1.19)無顯著改善，聯(lián)合組的 DOR得到顯著改善(P<0.005)。

結(jié)論：VEGF抑制劑聯(lián)合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼與PFS和DOR明顯改善相關(guān)。

9570-poster-Osimertinib in non-small cell lung cancer (NSCLC) with atypical EGFR activating mutations: A retrospective multicenter study.

奧希替尼用于非敏感EGFR突變患者：L861Q突變和19外顯子插入獲益較大

背景：奧希替尼已獲批準(zhǔn)用于敏感EGFR突變(19外顯子缺失和L858R突變，占EGFR突變的80%)晚期NSCLC患者的一線治療，或用于一代EGFR TKI治療進(jìn)展后的T790M突變陽性患者。但是，奧希替尼用于不常見EGFR突變的效果還不確定，包括G719X突變、L861Q突變、S768I突變和20外顯子插入突變。

結(jié)果：從6個US數(shù)據(jù)庫中識別出51例EGFR突變患者，患者特征為：72.5%患者為女性、中位年齡65歲、82.3%患者的ECOG PS 0-1分、43.1%患者從不吸煙、100%患者為腺癌、25.5%患者為亞裔，常見的突變分別為L861Q (35.3%,n=18)、G719X(27.5%,n=14)和20外顯子插入突變(15.7%, n=8)。39.2%(n=20)的患者一線治療使用了奧希替尼，所有隊列的中位生存時間為7.1個月，一線治療和后線治療的中位生存時間分別為8.9個月和5.9個月。

各個隊列的中位生存時間見下表↓

G719X 突變和L861Q 突變患者一線治療使用奧希替尼的中位生存時間分別為5.8個月和19.3個月(P=0.008)。

結(jié)論：研究結(jié)果與2019年韓國開展的一項II期研究類似，L861Q突變和19外顯子插入突變似乎從奧希替尼治療中獲益較大。

9571- poster-Intracranial anti-tumor activity of lazertinib in patients with advanced NSCLC who progressed after prior EGFR TKI therapy: Data from a phase I/II study.

新型第三代EGFR TKI lazertinib 顱內(nèi)疾病控制率達(dá)90.6%

背景和方法：Lazertinib是一種高度選擇性不可逆的第三代EGFR TKI，可靶向EGFR敏感突變和T790M突變，臨床前研究顯示，Lazertinib有較高的血腦屏障穿透力，本次ASCO大會公布了Lazertinib的顱內(nèi)治療的效果結(jié)果。這是一項I/II期劑量遞增、劑量擴(kuò)增研究，納入既往EGFR TKI治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者，主要終點為獨立評審委員會評估(IRC)的顱內(nèi)客觀緩解率(IORR)和顱內(nèi)無進(jìn)展生存期(IPFS)。

結(jié)果：截止2019年9月30日，共有181例患者接受了至少1劑lazertinib(20-320mg，7個劑量水平)。64例患者納入腦轉(zhuǎn)移分析人群，顱內(nèi)疾病控制率(IDCR)為90.6%，中位IPFS未達(dá)到，在可評估效果腦轉(zhuǎn)移人群中，共有22例患者，OIRR和IDCR分別為54.5%和90.9%。在7.2%(13/181)的患者中，大腦是疾病進(jìn)展的初個現(xiàn)有或新發(fā)部位。

結(jié)論：與臨床前研究一致，對于腦轉(zhuǎn)移，lazertinib顯示出有臨床意義的活性。臨床試驗信息：NCT03046992。

9572-poster-Efficacy and safety of lazertinib 240 mg as the clinical dose in patients with EGFR T790M mutant NSCLC: Data from a phase I/II study.

lazertinib 240mg安全可行

背景和方法：Lazertinib的II期研究推薦劑量為240mg。納入既往EGFR TKI治療進(jìn)展后的晚期NSCLC患者，78例患者接受lazertinib 240mg，76例患者存在經(jīng)確認(rèn)的T790M陽性突變。

結(jié)果：截至2019年9月30日，共78例患者接受了至少一劑lazertinib(240mg)，中位年齡62歲，中位隨訪時間9.6個月，在76例T790M突變陽性患者中，ORR為57.9%，DCR為89.5% ，中位PFS為11.0個月，中位DoR為13.8個月，2例(3%)患者達(dá)到確認(rèn)的完全緩解，研究者評估的ORR、DCR、中位PFS和中位DoR分別為72.4%、94.7%、13.2個月和11.8個月。

結(jié)論：Lazertinib 240 mg有較好的安全性，并在T790M陽性患者中顯示了較好的抗腫瘤活性。

9573-poster-Study of anlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations (ALTER-L004).

安羅替尼+埃克替尼用于PIK3CA突變或AKT1突變患者，ORR達(dá)72%

背景和方法：JO25567和NEJ026研究顯示，抗血管生成藥物+EGFR TKI可顯著改善EGFR突變NSCLC患者的PFS。與貝伐珠單抗不同，安羅替尼更方便且可抑制更多的靶點，安羅替尼三線治療對比安慰劑可顯著延長晚期NSCLC患者的PFS和OS，研究者開展了一項研究評估安羅替尼+?？颂婺岬男Ч桶踩?。這是一項前瞻性單臂多中心臨床研究，研究納入局部晚期轉(zhuǎn)移性IIIB/IIIC或IV期非鱗狀NSCLC患者。允許EGFR敏感突變初治NSCLC患者入組。

結(jié)果：2018年7月至2019年12月期間，35例患者納入研究并接受安羅替尼+埃克替尼治療，2020年7月數(shù)據(jù)截止時，初步結(jié)果顯示，中位隨訪6.01個月時，在32例可評估效果患者中，ORR為59%，DCR為 88%，67%(10/15)19 外顯子缺失和53%(9/17)L858R突變患者達(dá)到客觀緩解。18 例患者存在PIK3CA突變或AKT1突變和/或腫瘤抑制因子(TP53, RB1, and PTEN)的ORR為72%。

結(jié)論：安羅替尼+埃克替尼在經(jīng)治的、EGFR突變晚期NSCLC患者中顯示出較好的效果，且聯(lián)合治療的耐受性良好，不良事件可控。臨床試驗信息：NCT03736837。

9574-poster-Nazartinib (EGF816) in patients with treatment-na?ve EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase II results.

nazartinib在腦病灶中的效果如何?

背景和方法：既往I/II期研究顯示，nazartinib在EGFR突變初治晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中顯示出持久的緩解，在腦病灶患者中顯示出較好的效果且可耐受。本次ASCO大會公布了II期研究的OS結(jié)果。研究納入EGFR敏感突變初治患者，接受nazartinib(150mg)。主要終點為總緩解率(ORR)、次要終點為DCR、DOR、PFS、OS。

結(jié)果：截止2019年11月，研究納入45例患者，58%(26例)患者為ECOG PS為1，40%(18例)患者基線有腦轉(zhuǎn)移，56%患者為19外顯子缺失、40%患者為L858R突變，總?cè)巳旱腛RR為69%，BIRC評估的中位PFS為18個月，33個月時中位OS未達(dá)到，在腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移亞組中的效果見下表。

結(jié)論：研究進(jìn)行了更長時間的隨訪，中位OS仍未達(dá)到，Nazartinib 是有希望的第三代EGFR TKI，在EGFR突變初治晚期NSCLC包括腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出效果。臨床試驗信息：NCT02108964。

9583-poster-A phase Ib study of a novel c-MET, AXL and VEGFR-2 inhibitor ningetinib and gefitinib combination therapy in Chinese EGFR-TKI resistant NSCLC with T790M negative.

中國之聲：Ningetinib+吉非替尼有望克服非T790M耐藥突變

背景和方法：Ningetinib是一種新型TKI，可靶向Met、Axl、VEGFR-2、Mer和Flt3突變，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授開展的這項Ib期研究，評估了Ningetinib的安全性并確定了II期研究推薦劑量(RP2D)，并探索了Ningetinib+吉非替尼用于T790M陰性且產(chǎn)生了獲得性耐藥的NSCLC患者的效果和安全性。研究納入至少一種EGFR TKI且T790M陰性的獲得性耐藥晚期NSCLC中國患者，主要終點為安全性和RP2D，次要終點為藥物動力學(xué)、抗腫瘤活性。

結(jié)果：2016年11月至2019年12月期間，共有86例患者納入研究并接受ningetinib治療(30 mg, n = 36; 40 mg, n = 46; 60 mg, n = 4)，36%患者為基線腦轉(zhuǎn)移，66%/33%/1%接受過既往一線/二線/三線EGFR TKI治療。常見的治療相關(guān)不良事件(TRAE)(≥30%)為心肌酶升高(所有級別和3-4級分別為74.4%和0%)，轉(zhuǎn)氨酶升高(73.3%; 2.3%)，皮疹(60.5%; 3.5%)，蛋白尿(44.2%;0%)，凝血異常(37.2%;15.1%)，腹瀉(33.7%;2.3%)和高血壓(32.6%;11.6%)。RP2D為40 mg，在84例可評估效果患者中，ORR為19.1% (其中，16例達(dá)到 PR),DCR為91.7% (其中，61達(dá)到SD，7例PD)。2020年1月9日數(shù)據(jù)截止時，65例 (75.6%)患者疾病進(jìn)展，中位PFS為4.4 個月，72例(83.7%)患者進(jìn)行了C-Met基因擴(kuò)增檢測，基因拷貝數(shù)(GCN)較高患者的應(yīng)答較好，GCN ≥6、GCN ≥5、GCN ≥3亞組的ORR分別為36.4%、25.0%和21.6%。

結(jié)論：Ningetinb RP2D為40 mg，聯(lián)合治療在經(jīng)EGFR TKI且T790M突變患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。C-Met GCN可能是預(yù)測效果的潛在生物標(biāo)志物。臨床試驗信息：NCT03758287。

9586-poster-High-dose osimertinib for CNS progression in EGFR+ non-small cell lung cancer (NSCLC): A multi-institutional experience.

奧希替尼遞增至160mg使柔腦膜轉(zhuǎn)移患者獲益更多

背景和方法：BLOOM研究顯示，高劑量的奧希替尼160 mg QD(osi160)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或柔腦膜轉(zhuǎn)移(LMD)患者中顯示出活性，但奧希替尼80mg至160mg劑量用于CNS疾病進(jìn)展的效果并不明確。研究回顧性分析了接受奧希替尼160mg的105例EGFR陽性NSCLC患者，三個研究隊列分別為CNS疾病進(jìn)展患者給予80mg至160mg(A隊列，24例)，或給予80mg至160mg并同時給予化療和/或放療(B隊列，34例)和直接給予160mg奧希替尼(C隊列，11例)。中位CNS疾病控制持續(xù)時間(MedDurCNSCon)定義為從給予160mg奧希替尼至CNS 疾病進(jìn)展或停止治療。

結(jié)果：在105例患者中，2013年10月至2020年1月期間，69例CNS疾病進(jìn)展患者接受了160mg奧希替尼，61例(90%)患者有孤立的CNS/LMD疾病進(jìn)展無系統(tǒng)性疾病進(jìn)展。A隊列的中位MedDurCNSCon為3.8個月，其中孤立LMD患者的中位MedDurCNSCon為5.8個月，腦實質(zhì)性轉(zhuǎn)移患者的中位MedDurCNSCon為2個月，B隊列中，160mg聯(lián)合治療的中位MedDurCNSCon為5.1個月，C隊列的中位MedDurCNSCon為4.2個月。

結(jié)論：真實世界中，對奧希替尼80mg CNS或LMD進(jìn)展的EGFR陽性患者，劑量遞增至160mg提供了適度的獲益，劑量遞增模式似乎在LMD疾病中更有效，而未接受過奧希替尼治療的CNS疾病進(jìn)展患者直接接受160mg奧希替尼治療也顯示了相當(dāng)?shù)墨@益，雖然研究受小樣本量和研究設(shè)計的限制，但結(jié)果提示，需優(yōu)化這種給藥方式以更好地管理CNS疾病進(jìn)展患者。

9597-poster-A phase II study of osimertinib for patients with radiotherapy-na?ve CNS metastasis of non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations: The OCEAN study (LOGIK 1603/WJOG 9116L).

初個研究：奧希替尼聯(lián)合放療用于T790M突變腦轉(zhuǎn)移患者

背景和方法：約15%–30%接受EGFR TKI治療的NSCLC患者會出現(xiàn)CNS進(jìn)展，OCEAN研究旨在評估奧希替尼聯(lián)合放療用于CNS轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的效果。這是一項II期研究，納入未接受過放療的CNS轉(zhuǎn)移患者，兩隊列分別為T790M隊列和一線治療隊列。主要終點為PAREXEL標(biāo)準(zhǔn)評估的腦轉(zhuǎn)移患者的緩解率(BMRR)，本次研究公布了T790M隊列的結(jié)果。

結(jié)果：2016年10月至2019年7月期間， T790M隊列納入40例患者，BMRR(PAREXEL標(biāo)準(zhǔn))為66.7%，BMRR(RECIST標(biāo)準(zhǔn))為70.0%，中位PFS為7.1個月，ORR(RECIST標(biāo)準(zhǔn))為40.5%。

結(jié)論：這是評估奧希替尼聯(lián)合放療用于未接受過放療腦轉(zhuǎn)移、EGFR T790M突變患者的初個研究，研究達(dá)到了主要終點，結(jié)果提示，T790M突變腦轉(zhuǎn)移患者盡量在接受放療前接受奧希替尼治療。

9602-poster-Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study.

中國之聲：新型第三代EGFR TKI Alflutinib

背景和方法：Alflutinib (AST2818)是第三代EGFR TKI，由石遠(yuǎn)凱教授團(tuán)隊開展的這項研究是一項IIb期多中心單臂研究，旨在評估Alflutinib用于T790M突變NSCLC患者的效果和安全性。研究納入局部晚期或轉(zhuǎn)移性經(jīng)一/二代EGFR TKI治療后進(jìn)展或初治T790M突變NSCLC患者，接受Alflutinib(80mg，一日兩次)，主要研究終點為ORR，次要終點包括DCR、PFS和OS。

結(jié)果：2018年6月至2018年12月期間，納入220例患者，212例患者為IV期，截止2019年4月12日，ORR為73.6%，預(yù)估6周和12周DCR率為87.3%和82.3%，中位PFS為7.6個月，中位OS和 DoR均未達(dá)到。

結(jié)論：Alflutinib 在EGFR T790M 突變NSCLC患者中顯示出有希望的效果和安全性。

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