近日，來(lái)自美國(guó)、德國(guó)、意大利等100多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的近150位科學(xué)家聯(lián)合在權(quán)威期刊《自然》發(fā)文，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)超級(jí)AI系統(tǒng)，基于腫瘤組織DNA的甲基化數(shù)據(jù)，可以準(zhǔn)確區(qū)分近100種不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

這個(gè)AI系統(tǒng)還能發(fā)現(xiàn)一些指南里面沒(méi)有的新分類。這對(duì)于癌癥的精準(zhǔn)治療而言，又是個(gè)巨大的進(jìn)步。

這項(xiàng)研究一方面能夠彌補(bǔ)目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤難以診斷的問(wèn)題，一方面也是為尚不完善的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類做出了極大的貢獻(xiàn)。

Andreas von Deimling和Stefan M. Pfister領(lǐng)導(dǎo)的這個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，分析癌癥的甲基化組是個(gè)很聰明的做法，甲基化特征一方面能夠標(biāo)志相應(yīng)的細(xì)胞變化，一方面還能夠用于追蹤細(xì)胞來(lái)源，例如用來(lái)診斷那些病灶不明的癌癥。而且前人的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了癌癥甲基化數(shù)據(jù)的可靠性，即使在很小的樣本中也能夠得到重復(fù)?，F(xiàn)在研究者們要做的就是，在這些零散的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上繼續(xù)擴(kuò)大，讓癌癥甲基化組能夠成為一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的、全方位的診斷和分類工具。

不過(guò)這里面有個(gè)大問(wèn)題就是，甲基化數(shù)據(jù)從哪里來(lái)？

開(kāi)發(fā)AI系統(tǒng)是需要大量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練算法的，但是限于之前技能不足和高昂的成本，針對(duì)某種特定腫瘤的甲基化數(shù)據(jù)顯然是嚴(yán)重不足的，更何況這還是個(gè)發(fā)病率不是特別高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

感謝技能的進(jìn)步?，F(xiàn)在科學(xué)家已經(jīng)可以很容易的從經(jīng)福爾馬林固定后石蠟包埋的少量組織（FFPE）中提取DNA，這就解決了實(shí)驗(yàn)材料的來(lái)源問(wèn)題。盡管沒(méi)有足夠的腫瘤DNA甲基化數(shù)據(jù)，但是在全世界的很多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，都保存有FFPE樣本。

決策過(guò)程

研究人員把每個(gè)樣本的幾十萬(wàn)個(gè)甲基化信息一股腦交給計(jì)算機(jī)，首先根據(jù)WHO的分類以及樣本的診斷結(jié)果，在有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法下，分析WHO定義的每類腫瘤的甲基化特征；然后又無(wú)監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法再分析一遍，讓AI系統(tǒng)總結(jié)出自己對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤甲基化的認(rèn)知。

，他們得到了82個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤甲基化特征，以及9個(gè)對(duì)照樣本的甲基化特征。這91個(gè)甲基化特征就是AI系統(tǒng)在WHO定義的指導(dǎo)下，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤甲的分類。顯然，AI系統(tǒng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，肯定不可能完全與WHO的分類完全重合。

研究人員把這82個(gè)甲基化特征分成了5類。

首類的29個(gè)是完全與WHO的分類匹配的，就是說(shuō)，AI系統(tǒng)認(rèn)為這些甲基化特征分別屬于某一類腫瘤，按照WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生之前的診斷確實(shí)也是屬于這個(gè)分類。第二類也有29個(gè)，他們能與WHO分類中的某種腫瘤下面的亞類型匹配。

剩下的就是只能部分匹配，或者完全不能匹配。而這些也是研究人員較感興趣的，他們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員更深入的理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

a，91個(gè)甲基化特征，以及它們所屬的5個(gè)類別；b，2801個(gè)樣本的甲基化特征降維數(shù)據(jù)圖

到此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的甲基化特征已經(jīng)被AI系統(tǒng)提取，加上對(duì)照組，一共有91個(gè)。顯然，如果研究就到此為止的話，使用價(jià)值還是有限的。畢竟，人工分析每個(gè)樣本的甲基化類型與這91個(gè)匹配情況是件非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力的事情。

于是，他們把這91個(gè)甲基化類型交給了隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)算法，開(kāi)發(fā)出一個(gè)AI決策系統(tǒng)，只要研究人員將從測(cè)序機(jī)器上下來(lái)的甲基化數(shù)據(jù)導(dǎo)入這個(gè)AI系統(tǒng)，就可以快速判斷這個(gè)腫瘤屬于哪一種。

為了驗(yàn)證這些甲基化特征和AI決策系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。研究者選取了1104份已經(jīng)組織學(xué)和分子生物學(xué)診斷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者組織樣本，同時(shí)用傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)分析和這個(gè)AI系統(tǒng)進(jìn)行診斷。

結(jié)果，在60.4%的樣本上，AI系統(tǒng)和病理學(xué)家診斷是一致的。15.5%的樣本AI系統(tǒng)和病理學(xué)家的也是一致的，只不過(guò)AI系統(tǒng)認(rèn)為，它們應(yīng)該屬于一個(gè)更小的亞型。

還有12.6%的病例，AI系統(tǒng)和病理學(xué)家診斷的結(jié)果不一致。那到底是AI系統(tǒng)對(duì)，還是病理學(xué)家對(duì)？于是研究人員對(duì)這部分樣本做了更加深入的分析（例如基因測(cè)序）， 驚喜的發(fā)現(xiàn)，92.8%的樣本是AI系統(tǒng)對(duì)了。

剩余的11.5%的樣本，AI系統(tǒng)表示無(wú)能為力，不知道該如何分類，仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，其中三分之一是罕見(jiàn)腫瘤，可能是前期的樣本量不夠，導(dǎo)致AI系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別。因此，這部分隨著數(shù)據(jù)的積累，或許可以解決。

AI系統(tǒng)對(duì)病例的識(shí)別情況

目前該AI平臺(tái)已經(jīng)免費(fèi)向研究機(jī)構(gòu)開(kāi)放，自2016年上線以來(lái)，已經(jīng)有近萬(wàn)份個(gè)體DNA甲基化數(shù)據(jù)上傳！實(shí)用性已經(jīng)得到千余例真實(shí)病例的支持。

當(dāng)然，研究者也提出，甲基化特征還不能作為單一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需要臨床的驗(yàn)證。不過(guò)作為研究的工具，它著實(shí)將使中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤科研前進(jìn)一大步。

一方面，統(tǒng)一的、易于使用的標(biāo)準(zhǔn)將使科研變得更加條理分明；另一方面，甲基化組明確的數(shù)據(jù)特征也便于使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析。有了這項(xiàng)技能，我們對(duì)腫瘤的分類將會(huì)更具動(dòng)態(tài)并逐漸走向完善，較終帶來(lái)更加精準(zhǔn)、有針對(duì)性的治療方案。

內(nèi)容參考來(lái)源：

[1]David Capper， David T。 W。 Jones， Martin Sill， et al。 DNA methylation-based classification of central nervous system tumours。 Nature， 2018。

[2]Louis D N， Perry A， Reifenberger G， et al。 The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system： a summary[J]。 Acta neuropathologica， 2016， 131（6）： 803-820。

[3]https：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm552742.htm

[4]Moran， S。 et al。 Epigenetic profling to classify cancer of unknown primary： a multicentre， retrospective analysis。 Lancet Oncol。 17， 1386–1395（2016）。

[5]Hovestadt， V。 et al。 Robust molecular subgrouping and copy-number profling of medulloblastoma from small amounts of archival tumour material using high-density DNA methylation arrays。 Acta Neuropathol。 125， 913–916（2013）。

[6]https：//www.molecularneuropathology.org

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