肺癌應(yīng)該是全世界患癌人數(shù)較多的一個癌種，所以肺癌研究也是全世界科研團隊比較重視的一塊，
肺癌治療還有肺癌預(yù)防這兩塊每年臨床研究都會有驚喜，今天我們從美國醫(yī)療咨詢里了解一下，來自美國波士頓大學(xué)副教授Renda Soylemez Winener博士做了年度肺癌臨床研究回顧。
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Winener教授列舉了5大腫瘤領(lǐng)域的臨床研究文章，包括晚期EGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLCa）患者靶向治療研究（Soria，NEJM ，1/18）；局部晚期NSCLCa免疫輔助治療研究（Antonia，NEJM，11/17）；免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)（Pillai等，Cancer，1/18；Khunger等，Chest，8/17）；肺癌篩查研究-采納及執(zhí)行情況（Jemal，JAMA Onc，9/17）及肺癌篩查研究-患者選擇及成本效益分析研究（Kumar，Ann Intern Med，1/18）。
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1、晚期EGFR陽性NSCLCa患者靶向治療研究
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在NSCLCa治療方面，近15年除了靶向治療之外，免疫治療方法方法也登上舞臺（Herbst，Nature，2018），但是作為呼吸科醫(yī)生如何明確診斷晚期NSCLCa對治療上的決策尤為重要（Reck，NEJM，2017；Lindeman，JTO，2018），在CAP/IASLC/AMP等協(xié)會發(fā)布的前沿指南中也強調(diào)通過分子檢測來正確地選擇合適的肺癌患者接受絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）的靶向治療。
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對于EGFR陽性晚期NSCLCa患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療包括運用TKIs，例如厄洛替尼和吉非替尼，但是大多數(shù)患者在治療的1年之內(nèi)會發(fā)生疾病進展，因為出現(xiàn)了繼發(fā)性EGFR突變（T790M位點）。奧西替尼（第三代TKI）針對T790M位點突變，可以當(dāng)發(fā)生TKIs獲得性耐藥后作為有效的二線治療方案。
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在NEJM發(fā)表的FLAURA臨床研究檢驗了奧西替尼是否可以作為一線藥物來治療未經(jīng)治療的晚期NSCLCa患者（Soria，NEJM，1/18）。這是一項多中心、雙盲的三期臨床研究，研究入組了271例未經(jīng)治療的局部晚期或者轉(zhuǎn)移的EGFR陽性的NSCLCa，隨機分為奧西替尼治療組和一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療組，直至發(fā)生不可接受的毒性反應(yīng)，撤除知情同意，或者疾病發(fā)生進展，研究中允許患者從一代TKI交叉后續(xù)奧西替尼治療。在研究的治療期間，奧西替尼的中位數(shù)為16.2個月（0.1 - 27.4個月），一代TKI為11.5個月（0 – 26.2個月）。
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研究發(fā)現(xiàn)與一代TKI相比，奧西替尼顯著延長了無疾病進展生存期（PFS），從10.2個月延長到18.9個月，HR = 0.46（0.37 – 0.57），p < 0.001。同樣在亞組分析中，不論是合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或者不合并的患者，PFS的延長均有顯著差異。但是對患者總生存期的延長數(shù)據(jù)還未成熟。
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此外，研究發(fā)現(xiàn)與一代TKI相比，奧西替尼發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（3 – 5級）的概率更低，34% vs. 45%。通過FLAURA研究確立了奧西替尼作為EGFR陽性的晚期NSCLCa一線治療的地位，美國食藥監(jiān)局（FDA）2018年4月18日批準(zhǔn)了這個適應(yīng)癥。一個警示是目前尚不清楚奧西替尼作為一線治療方案是否會發(fā)生耐藥，如同在接受一代TKIs治療時發(fā)生的情況，同時其對總生存期的作用還未確定。
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2、局部晚期NSCLCa免疫輔助治療研究
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免疫治療方法方法，免疫檢查點阻斷劑（ICB），其單克隆抗體包括抑制程序性細胞凋亡蛋白1（PD-1），或者抑制程序性細胞凋亡配體1（PD-L1），ICB恢復(fù)了T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用。
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通過聯(lián)合ICB和細胞毒性化療，提高了在接受傳統(tǒng)化放療治療期間進發(fā)生進展患者的生存率。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤表達PD-L1的情況對治療反應(yīng)至關(guān)重要：如果腫瘤表達PD-L1>50%，在一線治療中接受Pembrolizumab與接受細胞毒性化療相比，總生存期和生命質(zhì)量（HRQOL）均有改善；而如果腫瘤表達PD-L1>5%，Nivolumab在PFS和總生存期上沒有顯著效果。（Reck，NEJM，2016；Brahmer，Lancet Oncol，2017；Carbone，NEJM，2017）。
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另一項不考慮PD-L1表達情況的臨床研究，PACIFIC研究嘗試證明Durvalumab作為輔助治療在晚期NSCLCa中的作用（Antonia，NEJM，2017）。在這項多中心，雙盲的三期臨床研究中，入組了無法手術(shù)的III期NSCLCa患者，在接受2個周期的同步鉑類基礎(chǔ)的放化療后疾病穩(wěn)定，不需要進行腫瘤PD-L1的表達檢測。入組患者在接受末次放療劑量的6周內(nèi)，隨機接受Durbvalumab（PD-L1的單克隆抗體），n=473，對照組n=236。研究用藥直至滿1年，疾病進展，不可接受的毒性反應(yīng)，或臨床決定改變治療方案。
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研究發(fā)現(xiàn)Durvalumab延長了PFS，中位PFS從5.6個月延長到了16.8個月，HR = 0.52（0.42-0.65），p< 0.001。在亞組分析中同樣也發(fā)現(xiàn)在PD-L1表達<25%的患者中，也同樣延長了PFS。與對照組相比有類似的3-4級不良反應(yīng)，Durvaluma組29.9%，對照組26.1%，肺炎發(fā)生率為6.3%和4.3%。作為III期NSCLCa輔助治療，不論PD-L1的表達情況，Durvalumab顯著延長了PFS，其對于總生存期的影響還需要進一步等待。
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其他還有研究嘗試把ICB提前到一線治療方案，與同步放化療聯(lián)合，或者使用雙聯(lián)ICB（Herbst，Nature，2018），但在研究中必須警示ICB的毒性反應(yīng)。
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3、免疫檢查點抑制劑的不良反應(yīng)
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通過系統(tǒng)綜述研究了單種ICB治療NSCLCa中發(fā)生的不良反應(yīng)事件（Pillai，Cancer，2018；Khunger，Chest，2017）。在Pillai的研究中一共收入了23項研究的5744例病例，其中12項PD-1的研究，n = 3284，11項PD-L1的研究，n = 2460。在Khunger的研究中一共收入19項研究，n = 4848，12項PD-1研究，n = 3232，7項PD-L1研究，n = 1616。研究發(fā)現(xiàn)不管在PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑研究中，總不良事件發(fā)生率為2/3（64%，66%），免疫相關(guān)不良反應(yīng)為16%和11%，在PD-1抑制劑組中發(fā)生任何級別的肺炎的概率藥顯著高于PD-L1抑制劑組（4% vs 2%，p = 0.01），同樣在Meta分析中，PD-1發(fā)生肺炎的發(fā)病率要比PD-L1升高（3.6% vs 1.4%）。
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此外，發(fā)現(xiàn)肺癌在從未接受治療過的患者較既往接受過治療患者發(fā)生肺炎的概率更高（4.3% vs 2.8%）。但免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，也提示治療有效（Haratani，JAMA Oncol，2018；Oshima，JAMA Oncol，2018）。研究警示，當(dāng)ICB聯(lián)合其他肺癌治療時，毒性反應(yīng)會增強，例如當(dāng)EGFR-TKI與Nivolumab聯(lián)合治療NSCLCa時，有26%的患者會發(fā)生肺炎。在今年ATS胸部腫瘤學(xué)組將發(fā)布“免疫治療方法方法誘發(fā)肺炎的盲區(qū)”的研究聲明。
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4、肺癌篩查研究-采納及執(zhí)行情況
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美國國家肺癌篩查隊列（NLST）研究發(fā)現(xiàn)肺癌篩查（LCS）可以在高危人群中減少肺癌20%的死亡率，因此多項指南（NCCN、CHEST、ALA、ASCO、ACS、ACR、ASTS、USPSTF、CMS等）都介紹進行LCS，同時也被納入醫(yī)療保險。但是究竟在臨床實踐中肺癌篩查是如何進行的？一項針對國家健康面談?wù){(diào)查的二次分析研究，基于CDC從1957年起進行的基于人口學(xué)和橫斷面的研究（Jemal，JAMA Oncol，2018），研究中采用年齡和吸煙史來確定是否適合LCS。研究終點包括在適合LCS人群中進行LCS自我報告CT檢查率，使用調(diào)查權(quán)重來計算全國范圍的估計值。
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在研究中比較了2010年（NLST之前）與2015年（美國預(yù)防服務(wù)工作組USPSTF建議LCS的1年之后）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在美國僅有3-4%的高危人群接受了LCS，在2010年及2015年之間，無論是全體人群還是基于人口統(tǒng)計學(xué)、肺癌危險因素及醫(yī)療可及性等不同亞組中，LCS的采納率都沒有明顯改變。另外還有2.4%的不符合篩查的吸煙者接受了LCS。一些警示，一些通過自我報告的患者并沒有意識到他們?yōu)榱撕Y查肺癌進行了一次CT檢查，在USPSTF指南發(fā)布的一年之后，對LCS觀念的改變的時機還未成熟。
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但是前沿的統(tǒng)計表明在2017年來自醫(yī)保和私人保險數(shù)據(jù)顯示，在680萬具有適應(yīng)證的人群中，只有74,000的患者接受了LCS（Green & Bach社論，Ann Intern Med，1/18）。因此，目前在全國范圍內(nèi)在目標(biāo)人群中進行LCS進展緩慢，同時在一些沒有適應(yīng)證的患者中進行了不恰當(dāng)?shù)暮Y查，這與來自4個醫(yī)療體系的數(shù)據(jù)相一致（Gould，Ann ATS，12/17）。較近有許多文章都在探討潛在的障礙關(guān)于如何采納并運用LCS，同時使用一些策略來克服以上的問題（Cardarelli，Cancer Epidemiol，2/17；Gesthaler，Chest，7/17；Gould，Annals ATS，12/17；Crosbie，Thorax，2/18）。例如ATS和ALA將在較近公布一個專門介紹如何部署肺癌篩查指南的網(wǎng)站，用于加強LCS的推廣。
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5、肺癌篩查研究-患者選擇及成本效益分析研究
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目前LCS的患者選擇還存在爭議，USPSTF和CHEST指南介紹根據(jù)年齡和吸煙包年來確定患者的選擇。NCCN指南里建議通過一些風(fēng)險預(yù)測模型（例如，Rammemagi PLCOM2012模型）來進行患者選擇，借此提高高危患者篩查的有效性，目前一共有9種類似的預(yù)測模型用于LCS的篩查（Katki，Ann Intern Med，2018）。
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但是一些存在的問題包括，在一些具有極高危肺癌風(fēng)險的患者，同時也合并其他致死性疾病的風(fēng)險，目前為止基于風(fēng)險預(yù)測的篩查項目的成本效益分析還沒有進行。Kumar等建立了一個LCS中基于風(fēng)險預(yù)測的成本-效益模型，在研究中利用了NLST的數(shù)據(jù)，通過多元回歸模型來計算。研究基于7年中肺癌死亡風(fēng)險將NLST的患者進行分層，研究終點包括預(yù)期壽命，質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命，LDCT vs 胸片的成本及增量成本效果比。
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研究結(jié)果顯示在肺癌的高危組里，患者年紀(jì)更大、吸煙量更多，同時更多合并有其他疾病，例如在較高危組和較低危組，肺氣腫的發(fā)病率為23% vs 1%。LCS通過在高?；颊呓M中預(yù)防肺癌死亡的獲益，會被其他導(dǎo)致死亡的病因所削弱。在成本效益研究中發(fā)現(xiàn)，LCS在所有風(fēng)險級別組中都具有成本效益，同時隨著患癌風(fēng)險的增加，獲益更多。但當(dāng)考慮到生活質(zhì)量時，成本效益的影響會被減弱。
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近期，ATS會在AJRCCM上發(fā)表關(guān)于如何在LCS決策中考慮合并癥的研究聲明。
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