萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，被大眾熟知的另一個名字叫漸凍癥，這是一種漸進(jìn)性的運動神經(jīng)元神經(jīng)退行性疾病。1993年，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMMS)的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了初個與家族性ALS相關(guān)的基因——SOD1(超氧化物歧化酶1)。在所有ALS病例中，只有10%是家族性的，其中五分之一是由于SOD1基因突變所導(dǎo)致的。

▲圖源：medicine.wustl.edu

目前ALS主要的治療方式包括藥物和支持治療。目前已上市的藥物僅能延緩病情進(jìn)展，還沒有能夠治療好ALS的藥物。迄今為止，共有4款藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)治療ALS，其中3款為不同劑型的利魯唑產(chǎn)品：Exservan(利魯唑口腔膜劑)、Rilutek(利魯唑片劑)、Tiglutik(利魯唑混懸劑)、Radicava(edaravone，依達(dá)拉奉靜脈注射液)。

盡管現(xiàn)有的治療手段并不能治療好ALS，但科學(xué)家們?nèi)匀辉诜e極探索有關(guān)ALS的基因治療方法。近日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)新發(fā)表的2項針對SOD1基因突變介導(dǎo)的ALS的治療方法，標(biāo)志著ALS個性化治療的新開始。麻省總醫(yī)院Healey中心的研究人員都參與了這兩項重要研究。

研究一：新藥物顯示出治療遺傳性ALS的潛力

在一項1/2期臨床試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)試驗藥物tofersen能夠降低SOD1-ALS患者體內(nèi)致病蛋白SOD1的水平。同時，接受tofersen治療的患者腦脊液中的神經(jīng)絲濃度也降低了， 患者功能量表評分下降更慢，這間接表明藥物減少了神經(jīng)變性。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)該藥通常耐受性良好。該研究結(jié)果于7月9日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。目前已啟動了一項3期臨床試驗，以進(jìn)一步評估tofersen的安全性和有效性。

Tofersen是一種反義寡核苷酸，它是一種基于DNA的分子，會干擾構(gòu)建蛋白質(zhì)的遺傳指令。該分子旨在阻止SOD1蛋白的產(chǎn)生。在對具有SOD1突變的小鼠進(jìn)行的早期研究中，當(dāng)用寡核苷酸治療時，它們的壽命更長，神經(jīng)肌肉損傷的跡象也更少。

研究二：新型沉默基因治療方法，能有效抑制SOD1水平

這項研究由麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMMS)、麻省總醫(yī)院(MGH)和哈佛醫(yī)學(xué)院組成的研究團(tuán)隊開展。研究人員將一種腺相關(guān)病毒(AVV)注入兩名參與研究的患者脊髓液中。這種腺相關(guān)病毒可以編碼靶向SOD1的microRNA。microRNA可以破壞基因的RNA模板，阻止細(xì)胞將RNA進(jìn)一步翻譯為蛋白質(zhì)。

當(dāng)注入脊髓時，腺相關(guān)病毒能夠?qū)⑵浒邢騍OD1的microRNA傳遍整個脊髓。一旦被傳遞，microRNA就會減少脊髓組織中SOD1蛋白的產(chǎn)生。

這種新型的沉默基因方法，相當(dāng)有效地抑制了ALS基因SOD1的水平。該計劃的下一步將是在安慰劑對照試驗中測試第二代臨床候選藥物的臨床療效。

SOD1基因的180多種不同突變都與ALS相關(guān)。研究人員確定了這些突變的DNA序列的共性，使研究團(tuán)隊能夠使用針對幾乎所有不同SOD1突變的RNA序列進(jìn)行開發(fā)。

本次試驗中，一名家族性肌萎縮性側(cè)索硬化癥(FALS)患者和一名SOD1基因突變的ALS患者接受了單次鞘內(nèi)注射腺相關(guān)病毒治療。在患者1中，檢查分析顯示脊髓組織中SOD1水平低于未經(jīng)治療的SOD1介導(dǎo)的ALS患者和健康對照組的相應(yīng)水平?；颊?的腦脊液中SOD1水平短暫略低，但患者2不受影響。

患者1在輸注后發(fā)生腦膜神經(jīng)根炎;患者2接受了免疫抑制藥物預(yù)處理，未出現(xiàn)這種并發(fā)癥?；颊?的右腿力量有短暫改善，在整個病程中，這一指標(biāo)相對穩(wěn)定，但肺活量沒有變化。患者2在12個月的時間內(nèi)，ALS功能和肺活量的綜合評估得分穩(wěn)定。該研究表明鞘內(nèi)注射microRNA可作為一種治療SOD1介導(dǎo)的ALS的潛在方法。

這些進(jìn)展標(biāo)志著ALS治療的新開端，其中某些形式的ALS可能變得可治。通過從具有特定基因組特征的亞組開始，研究人員正在為具有這種致命疾病遺傳風(fēng)險的患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

https://medicine.wustl.edu/news/experimental-drug-shows-early-promise-against-inherited-form-of-als-trial-results-indicate/

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-final-results-phase-12

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2003715

https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2020/07/silencing-of-an-als-gene-safely-delivered-to-patients-in-umass-medical-school-study/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005056

審核：美國麻省總醫(yī)院

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