近日，mRNA治療方法新銳Moderna公司宣布其在研mRNA腫瘤疫苗，mRNA-4157將進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)研究。mRNA-4157是一種個(gè)體化的新抗原(neoantigen)腫瘤疫苗。這已經(jīng)是該公司第2項(xiàng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)的研發(fā)項(xiàng)目。該公司還將繼續(xù)與默沙東公司合作，將mRNA-4157與默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，用于輔助治療手術(shù)后仍具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者。

Moderna研發(fā)的這款基于mRNA的個(gè)性化腫瘤疫苗，目的是能夠?yàn)槟[瘤患者提供定制的治療藥物。通過(guò)新一代測(cè)序，可以識(shí)別患者癌細(xì)胞上發(fā)生的突變，稱為新表位。新表位可以幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞。使用由Moderna內(nèi)部生物信息學(xué)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的算法，并根據(jù)患者免疫系統(tǒng)的獨(dú)特特征和癌癥的特定突變，預(yù)測(cè)患者癌癥中存在的20個(gè)新表位所能引發(fā)免疫反應(yīng)。然后，針對(duì)這些免疫反應(yīng)創(chuàng)建一種疫苗，編碼這些突變中的每一個(gè)并將它們加載到單個(gè)mRNA分子上。

新抗原腫瘤疫苗是通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行DNA或RNA測(cè)序，尋找因腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變而特異性表達(dá)的新抗原，隨后構(gòu)建相應(yīng)的腫瘤疫苗，輸回體內(nèi)激活免疫細(xì)胞，并殺滅帶有上述抗原的腫瘤細(xì)胞。mRNA-4157是一種基于mRNA的新抗原腫瘤疫苗，編碼了20種不同的新抗原。mRNA進(jìn)入細(xì)胞后可翻譯產(chǎn)生新抗原蛋白，這些新抗原可增強(qiáng)B細(xì)胞、T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到治療的效果。

▲個(gè)體化癌癥疫苗生產(chǎn)流程(圖片來(lái)源：Moderna官網(wǎng))

今年5月，Moderna公司公布了mRNA-4157用于治療可切除和不可切除實(shí)體瘤患者的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。mRNA-4157單獨(dú)給藥及與Keytruda聯(lián)用的不受威脅性和耐受性均良好。在20名接受mRNA-4157與Keytruda聯(lián)用治療的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中，5名患者的獲得部分緩解，一名患者獲得完全緩解。作為輔助治療方法，mRNA-4157在患者接受手術(shù)切除原發(fā)腫瘤之后用于防止疾病復(fù)發(fā)。在13名接受mRNA-4157單藥治療的患者中，11名患者的疾病尚未復(fù)發(fā)，其中有些患者無(wú)病時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72周。

2016年，Moderna和默沙東公司達(dá)成了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，與默克公司的抗PD-1治療方法KEYTRUDA一起開(kāi)發(fā)mRNA-4157，旨在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化新型信使RNA(基于mRNA)的個(gè)性化癌癥疫苗。研究團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行一項(xiàng)研究，評(píng)估單獨(dú)mRNA-4157在切除實(shí)體瘤患者中的不受威脅性，耐受性和免疫原性，以及與無(wú)法切除的實(shí)體瘤患者的KEYTRUDA聯(lián)合(KEYNOTE-603)。事實(shí)上mRNA技能平臺(tái)更像是一個(gè)藥物輸送平臺(tái)，mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞后開(kāi)始表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，而這個(gè)蛋白質(zhì)分子才是真正的具有治療作用的藥物。

　　▲Moderna癌癥疫苗研發(fā)管線(圖片來(lái)源：Moderna官網(wǎng))

　　Moderna公司還將進(jìn)行mRNA-5671的1期臨床試驗(yàn)。mRNA-5671是一款靶向KRAS蛋白的癌癥疫苗，它將在臨床試驗(yàn)中被用于治療攜帶KRAS基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)腸直腸癌及胰腺癌患者。

　　關(guān)于Moderna

　　創(chuàng)建于2011年的Moderna是信使RNA Therapeutics的臨床階段的先驅(qū)，這是一種全新的體內(nèi)藥物技能，可在患者細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生人體蛋白質(zhì)，抗體和全新的蛋白質(zhì)構(gòu)建體。這一突破性平臺(tái)針對(duì)目前不可挽回的目標(biāo)，為各種疾病和病癥提供了現(xiàn)有藥物治療方案的優(yōu)越替代方案。Moderna正在開(kāi)發(fā)并計(jì)劃通過(guò)自己的企業(yè)以及與成熟的制藥和生物技能公司的戰(zhàn)略關(guān)系將其創(chuàng)新的mRNA藥物商業(yè)化。Moderna是mRNA藥物開(kāi)發(fā)的先行者，在這一領(lǐng)域幾乎沒(méi)有真正的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

　　關(guān)于mRNA技能

　　信使RNA(mRNA)是一大類RNA分子，它會(huì)把遺傳信息從DNA傳遞到核糖體，在那里作為蛋白質(zhì)合成模板并決定基因表達(dá)蛋白產(chǎn)物肽鏈的氨基酸序列。mRNA技能平臺(tái)更像是一個(gè)藥物輸送平臺(tái)，mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞后開(kāi)始表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，而這個(gè)蛋白質(zhì)分子才是真正的具有治療作用的藥物。不同的mRNA分子的理化性質(zhì)非常接近，一種生產(chǎn)工藝和配方理論上就可以適合所有藥物。這就意味著mRNA藥物開(kāi)發(fā)將可以大幅度降低成本和時(shí)間。并且，mRNA分子相對(duì)于蛋白質(zhì)藥物的另一個(gè)巨大優(yōu)點(diǎn)在于它可以作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。

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