免疫檢查點抑制劑，包括CTLA-4、PD-1和PD-L1等的阻斷抗體，在癌癥患者中顯示出抗腫瘤活性，已被批準用于許多實體瘤治療，包括晚期黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和膀胱癌等。

免疫檢查點治療方法很大程度上改變了癌癥治療格局，但由于多種因素，仍有很大一部分患者對這些治療方法沒有反應。許多實驗室和臨床研究的主要重點是通過將免疫檢查點抑制劑與可使腫瘤對這些治療方法更敏感的藥物結(jié)合使用來提高其有效性。

間皮瘤(Mesothelioma)是一種罕見且難以治療的癌癥，間皮瘤預后較差，一線化療使用培美曲塞和順鉑后，往往容易復發(fā)，此時患者治療選擇非常有限。盡管免疫檢查點抑制劑未獲FDA批準用于治療間皮瘤，但多項臨床試驗表明，免疫檢查點抑制劑對該病的緩解率為9%至20%。

間皮素(Mesothelin)是一種分子量為40kDa的細胞表面糖蛋白，在許多惡性腫瘤中高表達，例如間皮瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌等，僅在正常成人胸膜、心包等以非常有限的方式存在，這種表達方式使間皮素成為有吸引力的靶抗原，目前有多項靶向間皮素的臨床試驗。

近日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表了題為：Enhanced efficacy of mesothelin-targeted immunotoxin LMB-100 and anti–PD-1 antibody in patients with mesothelioma and mouse tumor models 的研究論文。

在這項臨床試驗中，研究團隊使用免疫毒素靶向間皮素，觀察到免疫毒素治療的患者對免疫檢查點抑制劑表現(xiàn)出良好的反應，特別是如果腫瘤表達了相關(guān)免疫檢查點。

研究團隊描述了接受治療的患者的免疫反應，并在間皮瘤和肺癌小鼠模型中證實了相同的現(xiàn)象，這為更大的聯(lián)合治療臨床試驗鋪平了道路。

LMB-100是新一代重組免疫毒素，由人源化抗間皮素Fab融合至24 kDa截短的假單胞菌外毒素A片段組成，該片段具有抑制B細胞和T細胞表位以降低對免疫毒素的免疫力的突變。

在與間皮素結(jié)合后，假單胞菌外毒素A被特異地遞送到間皮素陽性癌細胞中，毒素到達細胞質(zhì)，在那里阻止蛋白質(zhì)合成，并誘導免疫原性細胞死亡。

LMB-100的抗腫瘤功效已在多種表達間皮素的腫瘤模型中得到證實，一項1期臨床試驗已確定LMB-100對患者的安全性(ClinicalTrials.gov NCT02798536)。

在LMB-100臨床試驗期間，研究人員注意到，一些接受免疫毒素治療的間皮瘤患者隨后接受了PD-1抑制劑派姆單抗治療時，其腫瘤消退程度長遠且持久。

在此，研究團隊詳細描述了這些臨床反應，并試圖通過評估LMB-100治療后患者腫瘤的變化來了解它們的機制基礎，研究團隊還進行了臨床前研究，以驗證臨床觀察結(jié)果。

國家癌癥研究所(NCI)的LMB-100治療間皮瘤的1期臨床試驗，LMB-100作為單藥(n=10)或與nab-紫杉醇聯(lián)合使用(n=11)(ClinicalTrials.gov NCT02798536)，共21位患者。其中9人繼續(xù)PD-1抑制劑派姆單抗治療，1人繼續(xù)接受PD-1抑制劑納武單抗治療。這些患者此前均接受過培美曲塞和順鉑治療，但均未接受過免疫檢查點治療方法。

10名繼續(xù)接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，有7名可評估，這7名可評估患者中，1人完全緩解(CR)，3人部分緩解(PR)，1人無進展(SD)，2人疾病有進展(PD)。所有患者的總緩解率為40%。

免疫檢查點抑制劑治療的中位無進展生存期(PFS)為3.3個月，從接受LMB-100治療開始的中位總體生存期(OS)為11.9個月。

在PD-L1陽性表達的5例患者中，有4例具有客觀的腫瘤反應，與PD-L1陰性的患者相比，PD-L1陽性的患者中位PFS顯著延長，為2.1個月。盡管受患者人數(shù)少的限制，但這些結(jié)果表明，與PD-L1陽性患者中單獨使用PD-1抑制劑派姆單抗相比，預期的應答率更高，PFS和OS更長。

小鼠模型顯示，LMB1-100和抗PD-1單抗聯(lián)合用藥，具有顯著抗癌效果。

總的來說，這項工作為惡性間皮瘤患者提供了靶向間皮素的免疫毒素LMB-100和抗PD-1抗體聯(lián)合治療方法的臨床證據(jù)。并通過小鼠模型表明，將靶向間皮素的免疫毒素LMB-100與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤反應。這些臨床前和臨床研究表明，將間皮素靶向藥物與檢查點抑制劑免疫治療方法相結(jié)合可能是間皮素陽性癌癥患者的一種選擇，研究結(jié)果也為更大的聯(lián)合治療臨床試驗鋪平了道路。

論文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/550/eaaz7252

來源：藥研網(wǎng)

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