癌癥是造成日本成年人死亡重要的原因，其中肺癌位列癌癥死亡前列。目前，日本每年約有12萬5千人罹患肺癌，7萬多人因肺癌死亡。約有三分之二的肺癌患者在發(fā)現(xiàn)時已無法手術(shù)，只能接受抗癌藥物和放射治療，然而治療的效果卻不是很明顯，因此，開發(fā)出更有效的治療方法成為大家殷切的期盼。

肺癌中常見的組織型是肺腺癌，這是一種非吸煙女性也會罹患的癌癥。以前，肺腺癌被認(rèn)為是一種原因不明的癌癥，但是隨著基因解析技能的進(jìn)步，作為與KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAF等基因突變相關(guān)的癌癥而受到關(guān)注，采用分子靶向藥的治療也取得了顯著的進(jìn)展。

針對目前尚不明確的日本輕度吸煙者和非吸煙者肺腺癌的基因異常，日本國立癌癥研究中心研究所、順天堂大學(xué)的數(shù)位研究員及教授組成研究團(tuán)隊，調(diào)查了996例病例，揭示了與輕度吸煙者、非吸煙者肺腺癌惡化相關(guān)的機制，發(fā)現(xiàn)了新的引發(fā)癌癥的基因變異。此外，還成功地確定了三種用于預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要基因。這項研究的結(jié)果已于2月26日發(fā)表在了美國科學(xué)雜志《Journal of Thoracic Oncology》上。

研究成果

這項研究共調(diào)查了996例非吸煙、輕度吸煙的肺腺癌患者，其中有125例(男性30例，女性95例)在常規(guī)檢查中未發(fā)現(xiàn)明確的癌癥基因(KRAS、EGFR、ALK、RET、ROS1基因突變)，通過使用新一代測序儀對這125例患者進(jìn)行了全外顯子組和全轉(zhuǎn)錄組分析。

結(jié)果顯示，在約70%的解析病例中，發(fā)現(xiàn)了常規(guī)檢測無法識別的、可以作為靶點的癌癥基因突變(圖1)，特別是發(fā)現(xiàn)了NRG2融合基因——一種全新的癌癥基因。截止目前報道過的，在肺腺癌、胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了與其密切相關(guān)的基因NRG1融合基因，是通過持續(xù)向癌細(xì)胞發(fā)送異常的生長信號來促進(jìn)癌變，但關(guān)于NRG2基因的發(fā)現(xiàn)還屬于初次(圖1)。

全轉(zhuǎn)錄組分析可以確定出術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測標(biāo)記，根據(jù)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因等三種基因的表達(dá)水平計算出的風(fēng)險評分，可以把術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行分組(圖2)。

圖1：在非吸煙和輕度吸煙的肺腺癌患者中確定的可以作為靶點的癌癥基因突變。

(A)125例的基因解析結(jié)果(豎列對應(yīng)每個病例)。確定了多種基因突變。

▲圖源：國立癌癥研究中心官網(wǎng)/編譯：厚樸方舟

(B)為本項研究中確定的NRG融合基因的轉(zhuǎn)錄物示意圖。研究認(rèn)為CD74基因和NRG2基因都在染色體5長臂(5q)上編碼，并且由于缺失形成了融合基因。 NRG融合基因的特征是具有表皮生長因子(EGF)結(jié)構(gòu)域。

▲圖源：國立癌癥研究中心官網(wǎng)

圖2：根據(jù)基于CCL8、MIS18A、C1orf131表達(dá)水平的風(fēng)險評分進(jìn)行預(yù)后解析。

根據(jù)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的CCL8、MIS18A和C1orf131基因的表達(dá)水平來計算出的風(fēng)險評分，將復(fù)發(fā)風(fēng)險分為High risk(高風(fēng)險)組和、Low risk(低風(fēng)險)組，會發(fā)現(xiàn)兩者在不會復(fù)發(fā)生存期和總生存期方面存在顯著差異。HR：hazard ratio(風(fēng)險比率)、CI：confidence interval(置信區(qū)間)。

▲圖源：國立癌癥研究中心官網(wǎng)/編譯：厚樸方舟

展望

在這項研究中，通過使用新一代測序儀進(jìn)行的全面基因組解析，在大約70%的病例中發(fā)現(xiàn)了無法通過常規(guī)檢測識別的可以成為靶點的分子，這表明了基因組解析在肺腺癌中的有效性。

抑制NRG1融合基因異常生長信號的抗癌藥物的開發(fā)正在推進(jìn)中，預(yù)計開始進(jìn)行國際臨床試驗。由于NRG2融合基因極有可能通過與NRG1相同的機制來誘導(dǎo)癌變，因此我們期待可以與NRG1融合基因一樣成為治療靶點。另外，此次NRG2融合基因的發(fā)現(xiàn)，也顯示了存在其他NRG家族成員NRG3和NRG4融合基因的可能性。期待臨床試驗?zāi)軌蜃C明抗癌藥物對具有NRG融合基因的癌癥有效果。

關(guān)于該研究中確定的與術(shù)后預(yù)后預(yù)測相關(guān)的標(biāo)記基因，如果今后可以通過癌癥基因組進(jìn)行檢查，則對于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者是否采取其他治療措施(如手術(shù)后是否要增加放療或者抗癌藥物治療)的決定是有用的。

來源：www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2020/0226/index.html

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