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重磅!全球首款Claudin18.2靶向治療獲批,顯著延長胃癌患者生存期
【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】 2024-03-28 作者:厚樸方舟
Claudin(CLDN)是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì),CLDN家族包含至少27個成員,其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。2008年,研究人員發(fā)現(xiàn),在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種癌癥中,CLDN18.2高度表達。因此,CLDN18.2有可能成為治療胃癌、胰腺癌等實體腫瘤的有效靶標。
2024年3月26日,日本厚生勞動?。∕HLW)批準靶向Claudin18.2(CLDN18.2)抗體Vyloy(Zolbetuximab)上市,用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或復發(fā)性胃癌患者。Vyloy成為全球率先獲得批準,也是僅有的CLDN18.2靶向治療。
▲圖源:參考來源[1]
Vyloy(Zolbetuximab)是一種潛在“first-in-class”IgG1單克隆抗體,在腫瘤細胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合,通過引發(fā)抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)導致癌細胞死亡。2023年7月,美國FDA已接受Zolbetuximab的生物制品許可申請(BLA),并授予其優(yōu)先審評資格。
此次Vyloy(Zolbetuximab)的獲批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗的積極結(jié)果。
3期SPOTLIGHT試驗評估了Vyloy(Zolbetuximab)聯(lián)合mFOLFOX6(一種聯(lián)合治療方案,包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6相比的效果。
研究結(jié)果顯示,接受Vyloy(Zolbetuximab)與mFOLFOX6化療方案組合治療患者中位無進展生存期為10.61個月(對照組為8.67個月),總生存期為18.23個月(對照組為15.54個月),與對照組相比,疾病進展與死亡風險顯著降低24.9%。
GLOW試驗評估了Vyloy(Zolbetuximab)聯(lián)合CAPOX(一種聯(lián)合化療方案,包括卡培他濱和奧沙利鉑)與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比的效果。
研究結(jié)果顯示,接受Vyloy(Zolbetuximab)與CAPOX組合治療患者無進展生存期為8.21個月(對照組為6.8個月),降低患者疾病進展或死亡風險達31.3%;中位總生存期為14.39個月(對照組為12.16個月),降低患者的死亡風險達22.9%。
▲圖源:參考來源[3]
總而言之,Vyloy(Zolbetuximab)聯(lián)合化療在HER2陰性、Claudin18.2陽性的胃癌患者中顯現(xiàn)出突出的效果,成為了許多胃癌患者的“救命藥”!
胃癌的靶向治療
除了剛剛獲批的Vyloy(Zolbetuximab)外,針對胃癌還有5款靶向藥物獲批于臨床,其分別是靶向HER2靶點的單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)、抗體偶聯(lián)藥物Enhertu;VEGFR抑制劑Cyramza以及NTRK抑制劑Larotrectinib、Entrectinib。
2010 年歐盟和美國相繼批準了曲妥珠單抗用于 HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)癥,曲妥珠單抗也成為了一個在胃癌上探索成功的分子靶向藥物。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明,曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物的一線治療方案使HER2陽性胃癌的客觀緩解率(ORR)提高至60%以上,總生存期達到16.0~20個月[5]。
2020年9月,日本厚生勞動?。∕HLW)已批準HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復發(fā)性胃癌患者。Enhertu是率先獲批的,也是僅有的一個顯示在先前接受過化療和抗HER2治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長總生存期(中位OS:12.5個月 vs 8.4個月)的HER2靶向治療。
Cyramza(雷莫蘆單抗)是一種特異性VEGFR-2抑制劑,阻斷VEGF配體,VEGF-A,VEGF-C和VEGF-D與受體的配位結(jié)合從而抑制VEGFR2的激活,進一步抑制配體誘導的人類內(nèi)皮細胞增殖及遷移。雷莫盧單抗單獨或聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二線治療已于2014年在美國、歐盟及日本被批準。
Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制劑,2018年11月,美國FDA加速批準了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市,用于包括胃癌、胰腺癌、肺癌在內(nèi)的17種實體腫瘤,成為率先獲得批準上市的口服TRK抑制藥物。2019年6月該藥物獲得日本批準上市。
Entrectinib (Rozlytrek)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI),2019年6月,日本厚生勞動省(MHLW)批準其用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發(fā)實體腫瘤(胃癌、胰腺癌、肺癌等)成人和兒童患者。同年8月,Entrectinib 被美國FDA獲批上市。
總而言之,靶向治療的出現(xiàn)無疑為晚期胃癌患者帶來了更多治療方案的選擇和更長的生存期。未來,研究人員將繼續(xù)探索胃癌的靶向治療,相信在不久的將來將會有更多治療方案獲批于臨床,讓更多胃癌患者受益。目前,日本治療胃癌的效果顯著,5年生存率75.4%,10年生存率達67.3%。
參考來源:
[1]News | Astellas Pharma Inc.
https://www.astellas.com/en/news/29026
[2]News | Astellas Pharma Inc.
https://www.astellas.com/en/news/27946
https://www.astellas.com/en/news/27481
[3]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.
[4]https://www.cancer.org/cancer/
[5] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.
[6] ENHERTU? approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer
[7] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset
[8] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions
[9] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors
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