肺癌egfr第四代tki靶向藥效果如何？EGFR是非小細胞肺癌尤為常見的驅動突變基因，截止到目前，針對EGFR突變陽性的靶向藥物已經(jīng)從一代發(fā)展到二代、三代，但肺癌患者仍然可能出現(xiàn)靶向耐藥，為了解決EGFR靶向耐藥的問題，四代EGFR靶向藥已在研發(fā)或臨床試驗當中。

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▲圖源：創(chuàng)客貼

　　近日，在2023年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會中，研究人員公布了第四代EGFR靶向藥BLU-945的新研究結果。研究結果顯示，BLU-945聯(lián)合奧希替尼(Osimertinib)方案可以進一步提高對L858R突變亞型(EGFR常見突變類型之一)的抑制作用，并帶來更持久的抗腫瘤效果。

　　BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制EGFR基因突變(19del或L858R)、T790M突變以及C797S突變(EGFR+/T790M/C797S)三重突變型，能夠涵蓋多種耐藥機制。

　　研究首先針對一線接受奧希替尼治療的患者(包含了19del和L858R突變患者)的效果進行了分析，結果顯示，與EGFR突變?yōu)?9del的非小細胞肺癌患者相比，基因突變型為L858R突變的患者采用奧希替尼治療的效果更差，L858R突變患者12個月無進展生存率為63%，而19del患者為82%;L858R突變患者中位停藥時間為8個月，而19del患者為11.4個月。

　　因此，對于L858R突變的非小細胞肺癌患者，更需要有效果更好的治療方案出現(xiàn)。

　　同時，研究人員指出，臨床前研究顯示，BLU-945與奧希替尼的聯(lián)合治療方案可提高L858R 抑制的效果，帶來更長時間的腫瘤持續(xù)緩解。

　　目前，研究人員正在開展臨床研究(SYMPHONY研究)以進一步評估該聯(lián)合方案一線治療L858R突變非小細胞肺癌患者的效果。

EGFR突變肺癌患者的治療

　　EGFR是非小細胞肺癌中常見的驅動基因,30%~50%的亞裔非小細胞肺癌患者存在EGFR基因突變[2]，多發(fā)生于不吸煙、女性、腺癌患者中。晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者應首先考慮靶向藥物。目前，EGFR-TKI已經(jīng)發(fā)展到第三代：

　　第1代EGFR-TKI是可逆的、非選擇性的TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼等。

　　吉非替尼：根據(jù)2021年日本的一項新研究顯示，吉非替尼同步胸腔放療治療不可切除的EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌的緩解率為81.5%，中位無進展生存期為18.6個月，顯著延長了患者的生存期。

　　厄洛替尼：多項研究數(shù)據(jù)證實，厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的生存期為9.7個月左右;近期，研究人員發(fā)現(xiàn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的潛力，日本開展的針對非小細胞肺癌一線使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥的效果對比試驗結果顯示，聯(lián)合治療可明顯延長患者的中位無進展生存期(16.0個月vs9.7個月)。

　　第二代EGFR-TKI的作用特點為不可逆、非選擇性ErbB受體家族阻斷劑(泛-HER抑制劑),包括阿法替尼和達克替尼。

　　阿法替尼：是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信號，從而達到關閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的無進展生存期，使非小細胞肺癌的進展風險降低27%。

　　達可替尼：能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期ARCHER 1050研究結果表明達可替尼的中位無進展生存期(PFS)為 14.7個月，相比吉非替尼(9.2個月)延長5.5個月。

　　第三代EGFR-TKI包括奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好地發(fā)揮顱內抗腫瘤效果，被廣大肺癌患者譽為“抗癌神藥”。

　　奧希替尼：作用靶點為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 20號外顯子T790M突變、EGFR 21號外顯子點突變(L858R)。

　　根據(jù)美國腫瘤協(xié)會就公布的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者接受了奧希替尼一線治療的試驗數(shù)據(jù)，奧希替尼緩解率為77%，無進展生存期為19.3個月，其中55%的患者在18個月中沒有進展。2022年一項真實世界的數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼在出現(xiàn)腦轉移的非小細胞肺癌患者中效果更好，中位無進展生存期可達到22.1個月。

　　另外，奧希替尼作為非小細胞肺癌手術治療后輔助治療的效果也十分顯著，已經(jīng)被FDA批準用于非小細胞肺癌術后輔助治療。

　　總而言之，隨著研究的不斷深入，越來越多的針對EGFR的靶向治療藥物開始應用于非小細胞肺癌治療領域，相信在不久后的將來，SYMPHONY研究將為EGFR靶點的治療帶來新的治療選擇，進一步延長患者的生存期，提高非小細胞肺癌的預后效果。

　　但是，需要注意的是，并不是所有的肺癌患者都可以通過靶向治療受益的，即使是可以采用靶向治療的患者，治療方法也不是固定的。

　　正如此前日本肺癌專家久保田馨教授所言，肺癌治療正在逐漸個體化，需要根據(jù)患者的病情量身定制治療方案。

　　因此，肺癌患者確診后選擇權威的專家診治，并制定合理的治療方案十分關鍵。

　　厚樸方舟作為國內知名海外醫(yī)療服務機構，與美國、日本肺癌診治權威專家有著深入的合作關系，可以為不幸罹患肺癌的患者預約世界權威專家診治，制定合適的治療方案，提高肺癌患者的預后。如希望了解更多肺癌治療內容，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學顧問或撥打免費熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]Yasir Y. Elamin, Tyler Rouskin-Faust, Nicole Zhang, Teresa Green, Aditya Dhande, Brenton G. Mar, John V. Heymach, Chiara Conti. Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB123.

[2] Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L - Journal of Thoracic Oncology

[3] Non-small Cell Lung Cancer Targeted Drug Therapy | Lung Cancer Drugs

[4] Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236–1244. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70381-x.

[5] 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物的聯(lián)合治療模式

[6] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[7]Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Chang GC. The Difference in Clinical Outcomes Between Osimertinib and Afatinib for First-Line Treatment in Patients with Advanced and Recurrent EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Taiwan. Target Oncol. 2022 May;17(3):295-306. 

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