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腸道菌群與PD-1抗體

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幾年前，德克薩斯大學(xué) MD Anderson 癌癥中心的 Jennifer Wargo 博士在一個癌癥會議上，看到了關(guān)于小鼠腸道微生物與免疫檢查點抑制劑響應(yīng)效果的研究，隨后立即想到，要通過在 MD Anderson 的臨床樣本將這項研究延伸到人類中。

新發(fā)表在 Science 上的一篇論文中，Wargon 博士報道了新研究進展。
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科學(xué)家們在 100 多名晚期黑色瘤患者開始接受抗 PD-1 免疫治療方法前，收集了這些人的糞便樣本，并利用 16S rRNA 和全基因組測序來確定微生物組的多樣性、組成和潛在功能。

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結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些腸道微生物種類多樣化的患者有可能響應(yīng)抗 PD-1 免疫治療方法方法。同時，微生物的類型也與不同患者對治療的響應(yīng)差異有關(guān)。具體來說，腸道中含有大量梭菌目細(xì)菌（Clostridiales bacteria）的患者更有可能對治療做出響應(yīng)，而那些腸道內(nèi)具有更多擬桿菌目細(xì)菌（Bacteroidales bacteria）的患者不太可能對治療做出響應(yīng)。

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為了調(diào)查因果機制，研究小組將來自響應(yīng)和不響應(yīng)免疫治療方法方法患者的糞便微生物組分別移植到了無菌小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，那些接受了響應(yīng)者糞便微生物組移植的小鼠腫瘤生長顯著降低了，且具有更高密度的有益 T 細(xì)胞，以及更低水平的免疫抑制細(xì)胞。當(dāng)用免疫檢查點抑制劑進行治療時，這組小鼠也顯示出更好的結(jié)果。

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Wargo 博士說：「對患者以及后續(xù)對小鼠的研究都讓我們相信，腸道微生物能夠調(diào)節(jié)全身免疫和抗腫瘤免疫力。所以，我認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)為改善癌癥免疫治療方法方法帶來了巨大的機會?！?/span>

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據(jù)悉，Wargo 博士和同事現(xiàn)在正在與 Parker 癌癥免疫治療方法方法研究所合作，計劃調(diào)查是否調(diào)節(jié)腸道微生物群（通過糞便移植或細(xì)菌治療）能夠幫助更多的黑色素瘤患者響應(yīng) PD-1 抑制劑。該臨床試驗有望在未來 6～8 個月內(nèi)開始。

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抗生素與PD-1抗體

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無獨有偶，就在 Wargo 博士在 Science 發(fā)表上述論文的同一日，該雜志刊登了另一項同類成果。
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研究中，科學(xué)家們調(diào)查了來自 249 名肺癌、腎癌和膀胱癌患者的數(shù)據(jù)，其中，有 69 名患者在接受 PD-1 抗體治療前不久或治療后不久，由于一些常規(guī)的原因（如牙科治療或泌尿道感染）服用了抗生素。研究結(jié)果是驚人的：接受抗生素（破壞了腸道微生物組）治療的患者很快復(fù)發(fā)，且沒有活多久。

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隨后，研究人員調(diào)查了抗 PD-1 治療響應(yīng)者和不響應(yīng)者腸道細(xì)菌之間的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在響應(yīng)者中，細(xì)菌 Akkermansia muciniphila 起著「幫助作用」。同時，對不含腸道細(xì)菌的無菌小鼠進行糞便移植也證實，移植了來自響應(yīng)者糞便的小鼠對 PD-1 治療的響應(yīng)更好。此外，響應(yīng)較差的小鼠也能夠通過喂食 A. muciniphila 讓它們變成更好的「響應(yīng)者」。

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研究結(jié)果意義重大

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未參與這兩項研究的紐約大學(xué)免疫治療方法研究人員 Jeffrey Weber 評價道：這些調(diào)查是關(guān)于微生物組如何影響抗 PD-1 免疫治療方法的效果更大、更好的評估。
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論文一的通訊作者 Wargo 博士認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)提出了一些非常重要的問題：我們應(yīng)該要限制或嚴(yán)格監(jiān)控患者的抗生素使用嗎？我們真的能通過改變微生物來增強患者對免疫治療方法的響應(yīng)嗎？

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美國國家癌癥研究所的免疫學(xué)家 Romina Goldszmid 對此表示：「雖然，現(xiàn)在讓臨床醫(yī)生改變他們在癌癥患者中如何使用抗生素還為時過早，但這些新成果超越了先前依賴小鼠模型的研究?，F(xiàn)在，研究人員需要更多地了解這些微生物是如何對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響的?！?/span>

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需要明確的是，關(guān)于微生物組與癌癥治療的關(guān)系確實還有很多需要了解的地方，因此，科學(xué)家們強調(diào)，人們不要嘗試用益生菌或其它方法進行自我藥療。

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