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乳腺癌的綜合治療中，激素受體陽性乳腺癌約占所有類型乳腺癌的75%，內(nèi)分泌治療是其有效治療方式之一。PI3K-Akt-mTOR信號通路在細(xì)胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其通路的主要三個節(jié)點PI3K、AKT和mTOR已成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點，靶向這些節(jié)點的不同類型的抑制劑正在研究開發(fā)中， Alpelisib（BYL719）便是其中一種PIK3CA選擇性抑制劑。
在今年，Alpelisib三期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，結(jié)果振奮人心，在HR+、HER2-、PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中，Alpelisb聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，中位無疾病進(jìn)展生存期提高3倍。下面我們一起來看看這個藥到底是何方神圣。受試患者是激素受體陽性，EGFR-2陰性(HR+/HER2-)，PIK3CA突變的絕經(jīng)后女性或男性乳腺癌患者，使用芳香酶抑制劑進(jìn)行治療后仍有進(jìn)展，無論是否使用過CDK4/6抑制劑。
何為Alpelisb？
已有研究證實，PI3K通路在細(xì)胞代謝、生長、存活和運動等幾個對癌癥進(jìn)展至關(guān)重要的過程中起著重要作用。乳腺癌PI3K通路的激活與對內(nèi)分泌治療的抵抗、疾病進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)。PI3K途徑中的蛋白質(zhì)由四個較小的亞型組成。其中，大約40%的晚期乳腺癌患者α亞型的基因突變被激活，稱為PIK3CA突變。其他三種亞型的突變通常與晚期乳腺癌無關(guān)。目前，全球尚未有批準(zhǔn)的PI3K抑制劑用于HR陽性晚期
乳腺癌治療。
Alpelisib是一種研究性的口服的α特異性PI3K抑制劑。在含有PIK3CA突變的乳腺癌細(xì)胞系中，已被證明可以抑制PI3K通路的潛力，并具有抗增殖作用。此外，具有PIK3CA突變的癌細(xì)胞對該藥的敏感性高于那些在不同癌癥范圍內(nèi)沒有突變的癌細(xì)胞。
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研究詳情
SOLAR-1是一項全球性的期隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗，研究了Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療PIK3CA突變絕經(jīng)后女性和男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果及不受威脅性情況，其中這些患者屬于芳香化酶抑制劑治療中或治療后（聯(lián)合或非聯(lián)合CDK4/6抑制劑）出現(xiàn)進(jìn)展的類型。入組的572名患者按照1：1隨機(jī)接受Alpelisib（300mg）+氟維司群（500mg）或安慰劑+氟維司群的治療。
獨立的效果評估委員會評估了兩組的效果，結(jié)果顯示：安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位無疾病進(jìn)展生存時間為3.7個月，而Alpelisb聯(lián)合氟維司群組是11.1個月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并無生存獲益；效果對比方面，安慰劑聯(lián)合氟維司群組是16.2%，而Alpelisb聯(lián)合氟維司群組是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，較主要的副作用是高血糖，聯(lián)合治療組有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停藥。
此前研究結(jié)果顯示PI3K的活化途徑是多通路的，雖然嘗試過PI3K抑制劑單獨治療，但臨床效果非常有限，所以研究主要集中在聯(lián)合用藥。但是聯(lián)合用藥不可避免地會出現(xiàn)藥物毒性疊加，如何平衡藥物之間的效力和毒性也是一個難題。
SOLAR-1研究顯示出Alpelisb具有可喜的抗腫瘤活性，我們期待它進(jìn)一步的研究結(jié)果，能夠為晚期實體瘤患者帶來更多希望。
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