一說到抗癌藥，很多人可能會覺得是藥三分毒，多少是有副作用的，也確實抗癌藥多少帶了一些缺點。但是較近全新抗癌藥品AH10-7卻成功克服現(xiàn)有藥物的缺點，在研究中發(fā)現(xiàn)效果很好？這到底是怎么回事呢：
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不變的自然殺手T（iNKT）細(xì)胞是我們身體的免疫系統(tǒng)抵御感染并對抗癌癥，多發(fā)性硬化癥和狼瘡等疾病的強大武器。尋找方法將這些有效的細(xì)胞投入行動可能會導(dǎo)致更有效的癌癥治療和疫苗的產(chǎn)生。
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雖然幾種化合物在小鼠中顯示出刺激iNKT細(xì)胞的巨大潛力，但它們激活人類iNKT細(xì)胞的能力受到限制。
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現(xiàn)在，由康涅狄格大學(xué)化學(xué)教授艾米霍威爾領(lǐng)導(dǎo)的權(quán)威免疫學(xué)家，分子生物學(xué)家和化學(xué)家組成的國際團隊在Cell Chemical Biology報道了一種新化合物的創(chuàng)造，該化合物似乎具有研究人員一直在尋找的性質(zhì)。
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該化合物——較早合成的配體的修飾版本——在激活人類iNKT細(xì)胞方面非常有效。它也是選擇性的——鼓勵iNKT細(xì)胞釋放特定的一組稱為Th1細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，刺激抗腫瘤免疫。
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早期化合物的局限性之一是它們傾向于導(dǎo)致iNKT細(xì)胞釋放一系列不同的細(xì)胞因子。一些細(xì)胞因子可以打開身體的免疫反應(yīng)，而其他細(xì)胞因子則將其關(guān)閉。相互矛盾的細(xì)胞因子活性阻礙了化合物的有效性。
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新化合物——稱為AH10-7 ，具有獨特的結(jié)構(gòu)，因此不會發(fā)生以上現(xiàn)象。
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“這個領(lǐng)域的目標(biāo)之一是識別誘發(fā)iNKT細(xì)胞產(chǎn)生更多偏倚或選擇性反應(yīng)的化合物，并且我們能夠在AH10-7中整合這些功能，”Howell說，他一直在研究糖脂調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的作用超過20年。
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強大的研究，多年的研究，還應(yīng)用先進的結(jié)構(gòu)和三維計算機建模分析來確定新化合物成功的基礎(chǔ)。這些對分子水平發(fā)生的詳細(xì)見解為研究開辟了新的途徑，并可能導(dǎo)致開發(fā)更有效的化合物。
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“我們合成了一種新化合物，通過生物學(xué)數(shù)據(jù)證明了它的有效性，并且通過X射線晶體學(xué)和計算分析了解了它與蛋白質(zhì)相互作用的更多信息，”UConn化學(xué)專業(yè)的量子和分子力學(xué)專家JoséGascón的副教授說。 “我們正在提供協(xié)議，以便其他科學(xué)家可以理性地設(shè)計相關(guān)分子，從iNKT細(xì)胞引發(fā)期望的反應(yīng)?！?/div>
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分子分析有助于驗證和解釋實驗結(jié)果
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“通過在澳大利亞同步加速器中將分子復(fù)合物的結(jié)晶形式暴露于高強度X射線束，我們能夠獲得不變天然殺傷T細(xì)胞受體與AH10-A之間分子相互作用的詳細(xì)三維圖像，”通訊作者Jér？meLe Nours說，他是澳大利亞莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家。 “這使我們能夠確定AH10-7激活iNKT細(xì)胞的結(jié)構(gòu)因素，這種有價值的見解可能會導(dǎo)致開發(fā)更有效的抗轉(zhuǎn)移配體?！?/div>
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20年前開始利用人類iNKT細(xì)胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法潛力，發(fā)現(xiàn)天然和合成形式的糖脂配體（稱為α-半乳糖苷神經(jīng)酰胺或簡稱α-GalCers）是iNKT細(xì)胞的有效激活劑。科學(xué)家立即認(rèn)識到他們在對抗癌癥和其他疾病方面的可能價值。這些α-GalCer配體在我們的免疫系統(tǒng)中起著微小的作用，幫助抗原呈遞細(xì)胞吸引并與iNKT細(xì)胞結(jié)合，從而激活它們以殺死癌細(xì)胞或抵抗病原體和其他外來入侵者。
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合成的α-GalCer的有希望的版本是稱為KRN7000的化合物。盡管KRN7000在小鼠和人類中強烈刺激了iNKT細(xì)胞，但它引發(fā)了大量細(xì)胞因子的釋放，限制了其臨床應(yīng)用的潛力。自那時起，研究人員一直在尋找能夠保持其激活人類iNKT細(xì)胞的有效性的KRN7000的新變體，同時還有利于釋放與Th1細(xì)胞因子相關(guān)的強大腫瘤抑制因子。
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在當(dāng)前的研究中，Howell及其同事對α-GalCer配體進行了兩項重大修改，試圖使其更有效。他們發(fā)現(xiàn)在糖上加入氫化肉桂?；シ€(wěn)定了配體并將其保持在抗原呈遞細(xì)胞表面附近，由此增強了其與對抗iNKT細(xì)胞并刺激人類iNKT細(xì)胞的能力。此外，修剪部分分子鞘氨醇堿似乎啟動了關(guān)鍵的Th1細(xì)胞因子偏倚。 Howell說，這兩種變化協(xié)同工作，加強了整個分子復(fù)合體在激活人類iNKT細(xì)胞方面的有效性。
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為了進一步驗證AH10-7的有效性，研究人員測試了野生小鼠以及部分“人源化”小鼠的新化合物，這些小鼠的基因組經(jīng)過修飾以模擬人類iNKT細(xì)胞反應(yīng)。值得注意的是，研究顯示AH10-7在抑制部分人源化小鼠中黑素瘤細(xì)胞的生長方面至少與KRN7000一樣有效。
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