據(jù)出國(guó)看病領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟獲悉，上周，一款被寄予厚望的阿茲海默病在研新藥verubecestat在臨床試驗(yàn)中受挫。一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)在評(píng)估3期臨床試驗(yàn)EPOCH的中期數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這項(xiàng)試驗(yàn)“幾乎沒(méi)有可能出現(xiàn)積極的臨床結(jié)果”。默沙東也因此宣布提前終止這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。這是近期阿茲海默病新藥研發(fā)受挫的又一個(gè)案例，也是這一領(lǐng)域的縮影。據(jù)統(tǒng)計(jì)，阿茲海默癥是研發(fā)失敗率較高的疾病領(lǐng)域之一。2002年到2012年，新藥研發(fā)人員總共嘗試了244種化合物，并啟動(dòng)了413項(xiàng)臨床試驗(yàn)。較終，只有1款藥物獲批，失敗率高達(dá)99.6%，遠(yuǎn)高于癌癥新藥的研發(fā)失敗率(81%)。但科學(xué)家們并沒(méi)有束手就擒。

在居高不下的研發(fā)失敗率面前，在備受挑戰(zhàn)的淀粉樣蛋白假說(shuō)面前，依然有不少公司勇敢挺起長(zhǎng)槍?zhuān)瑳_向病魔。結(jié)合各大公司官網(wǎng)以及Benzinga的數(shù)據(jù)，我們?cè)谶@里為各位讀者整理出了七大針對(duì)阿茲海默病的后期臨床試驗(yàn)。

公司：默沙東

藥物：verubecestat

盡管默沙東提前中止了EPOCH臨床試驗(yàn)，默沙東仍將對(duì)verubecestat進(jìn)行研發(fā)。這一次，它針對(duì)的人群從輕度至中度阿茲海默病患者，變成了病情處于更早期的阿茲海默病患者。默沙東研究實(shí)驗(yàn)室總裁Roger Perlmutter博士表示，這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果將在2019年2月揭曉?！巴ㄟ^(guò)評(píng)估這個(gè)藥物在更早期的、大腦損傷更輕微的先兆患者中的效果，我們希望能夠減慢疾病的進(jìn)程?！蹦硸|的發(fā)言人說(shuō)道。

▲Verubecestat的研發(fā)雖然受挫，但并未終結(jié)

公司：禮來(lái)/阿斯利康

藥物：AZD3293

近期，較令人印象深刻的阿茲海默病臨床試驗(yàn)新聞，也許就是禮來(lái)單抗藥物solanezumab在去年受挫的信息了。盡管禮來(lái)宣布放棄該藥物的研發(fā)，但這并不意味著禮來(lái)就此退出阿茲海默病領(lǐng)域。目前，禮來(lái)正與阿斯利康合作，繼續(xù)開(kāi)發(fā)β分泌酶(BACE)抑制劑AZD3293，它正處于兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中。

▲AZD3293也是一款BACE抑制劑

值得注意的是，默沙東上周宣布失敗的藥物verubecestat也是β分泌酶抑制劑，這也許會(huì)影響此類(lèi)藥物的研發(fā)前景。隨著默沙東臨床數(shù)據(jù)的公開(kāi)，也許研發(fā)人員會(huì)對(duì)此類(lèi)藥物的效果有更新的了解。

公司：百健

藥物：aducanumab

百健的單抗藥物aducanumab被一些人認(rèn)為是較有希望成功的在研新藥，它通過(guò)一個(gè)特異性的抗體針對(duì)患者腦部的β淀粉樣斑塊。去年9月，《自然》雜志以封面文章報(bào)道了aducanumab的早期試驗(yàn)結(jié)果：在為期1年的Ib期臨床試驗(yàn)中，藥物組的病人腦內(nèi)的淀粉樣斑塊大小和數(shù)量明顯下降，并且下降程度與劑量顯著相關(guān)。此外，aducanumab也顯示出了良好的不受威脅性。這些積極結(jié)果使aducanumab獲得了FDA快速通道認(rèn)定。

▲Aducanumab的早期出色效果被刊登在了《自然》封面上

目前，兩項(xiàng)全球性3期臨床試驗(yàn)ENGAGE和EMERGE正在評(píng)估aducanumab的效果。這些試驗(yàn)計(jì)劃于2019年完成。

公司：AC Immune

藥物：crenezumab

來(lái)自瑞士的生物技能公司AC Immune正在與羅氏子公司基因泰克合作開(kāi)發(fā)另一個(gè)針對(duì)β淀粉樣蛋白的單抗藥物crenezumab，其3期臨床試驗(yàn)正在招募患者。

公司：Axovant

藥物：intepirdine

截至目前FDA一共批準(zhǔn)了4個(gè)治療阿茲海默病的藥物，不過(guò)這4個(gè)藥物都是用于緩解癥狀的，而并沒(méi)有真正觸及疾病本身。但是，在試圖痊愈疾病的β分泌酶抑制劑和單抗藥物屢遭失敗的時(shí)候，也有公司繼續(xù)尋找效果更好的緩解癥狀藥物。位于紐約的Axovant Sciences就是其中之一，其在研新藥intepirdine在2b期臨床中取得了積極的效果，減慢了患者從疾病的早期階段向后期發(fā)展的速度。不過(guò)，丹麥制藥企業(yè)Lundbeck一款與該藥物機(jī)理非常相似的藥物在3期臨床試驗(yàn)中受挫，為它的前景蒙上了一層陰影。

▲Intepirdine能有效緩解阿茲海默病患者的病情嗎?

公司：Neurotrope

藥物：bryostatin

與上面一些耳熟能詳?shù)拿窒啾?，也有一些小公司另辟蹊徑，試圖從一些新靶點(diǎn)入手。比如說(shuō)Neurotrope的藥物bryostatin，這是一種較早從海洋浮游生物中提取出來(lái)的化合物，它可以激活大腦中一種激酶PKC。通過(guò)激活PKC，它不但能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，還能夠刺激神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)，從而保護(hù)阿茲海默病患者的大腦功能免受β淀粉樣斑塊的破壞，甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)造成的傷害。目前這個(gè)藥物正在2期臨床試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)今年4月會(huì)有結(jié)果。

▲B(niǎo)ryostatin嘗試著不同的道路

公司：Accera

藥物：AC-1204

由雀巢公司投資的Accera將阿茲海默病當(dāng)作一種新陳代謝失調(diào)的疾病來(lái)看待。它的藥物AC-1204在患者體內(nèi)產(chǎn)生酮體供神經(jīng)細(xì)胞使用，以緩解因阿茲海默病患者腦部葡萄糖供應(yīng)不足造成的神經(jīng)細(xì)胞能量短缺的問(wèn)題，通過(guò)改善神經(jīng)細(xì)胞的新陳代謝以增進(jìn)患者的認(rèn)知功能。AC-1204的前列項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在今年3月公布數(shù)據(jù)。

▲AC-1204的思路與眾不同

從上面這些藥物中不難看出，針對(duì)β淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)占據(jù)了主導(dǎo)地位。這是因?yàn)樵诎⑵澓Ｄ⊙芯款I(lǐng)域，“β淀粉樣蛋白假說(shuō)“仍然是主流意見(jiàn)，這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為β淀粉樣蛋白是造成阿茲海默病的原因，因此，清理大腦中的β淀粉樣蛋白或者阻止其生成將能從根本上治療該病。

不過(guò)，近來(lái)這個(gè)假說(shuō)不斷受到挑戰(zhàn)。英國(guó)南安普頓大學(xué)的Clive Holmes教授在權(quán)威雜志《柳葉刀》上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，參與了臨床試驗(yàn)的一些阿茲海默病患者大腦中的β淀粉樣蛋白形成的板塊幾乎被完全清除了，但是，其中大部分患者仍然在嚴(yán)重癡呆狀態(tài)下去世。并沒(méi)有任何證據(jù)表明清除β淀粉樣蛋白能夠改善患者的認(rèn)知功能。

Neurotrope總裁兼首席科學(xué)官Daniel Alkon博士對(duì)于“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”持懷疑態(tài)度：“過(guò)去20年來(lái)人們使用了很多種辦法清除β淀粉樣蛋白，但都失敗了。我們認(rèn)為真正與認(rèn)知功能相關(guān)的，不是β淀粉樣蛋白的多少，而是神經(jīng)突觸的數(shù)量?，F(xiàn)在正是一個(gè)需要尋找通過(guò)其它途徑來(lái)治療阿茲海默病的時(shí)候。

來(lái)源：藥明康德

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